Nonostante i progressi nel campo della terapia adiuvante, circa il 20% delle pazienti affette da carcinoma della mammella localizzato HR+/HER2- sviluppa una recidiva entro i primi 10 anni dalla diagnosi, in particolar modo se appartenenti al gruppo ad alto rischio per fattori clinici e/o patologici. Sulla scorta dei dati di attività ed efficacia nel setting metastatico degli inibitori di CDK4/6 in associazione alla terapia ormonale in pazienti affetti da carcinoma mammario HR+/HER2-, è stato esplorato il ruolo di questa combinazione anche nel setting adiuvante.
Lo studio di fase III monarchE, ha arruolato 5.600 pazienti affetti da carcinoma della mammella localizzato HR+, HER2-, indipendentemente dallo stato menopausale, definite ad alto rischio di sviluppare recidiva per 4 o più linfonodi ascellari positivi oppure 1-3 linfonodi ascellari positivi con tumore di dimensioni ≥ 5 cm o G3 o Ki67 > 20%.
Le pazienti venivano randomizzate 1:1 a ricevere abemaciclib al dosaggio di 150 mg due volte al giorno con schedula continuativa per la durata di 2 anni associato a terapia endocrina standard rispetto alla sola terapia endocrina. Endpoint primario dello studio era invasive disease free survival (IDFS) (definito come il tempo tra la randomizzazione e la recidiva locoregionale invasiva, la comparsa di metastasi a distanza, i tumori mammari controlaterali invasivi, i secondi tumori non mammari o morte per qualsiasi causa), mentre endpoint secondari erano relapse free survival, overall survival (OS) e safety. I fattori di stratificazione comprendevano: precedente chemioterapia (neo-adiuvante, adiuvante, nessuna), stato menopausale, e area geografica. Lo studio aveva una potenza pari all’85% per dimostrare una superiorità della terapia di combinazione, assumendo un hazard ratio pari a 0,73 (alpha two-sided pari a 0,05) con un tasso di IDFS a 5 anni nel braccio di controllo dell’82,5%. Erano previste due analisi ad interim al raggiungimento del 50% e del 75% degli eventi, rispettivamente.
L’analisi ad interim pre-pianificata dopo 323 eventi, raggiunti con follow-up mediano pari a 15,5 mesi, ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo del trattamento sperimentale in IDFS con HR pari a 0,75 (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,60 – 0,93; p = 0,001), ed una differenza assoluta a 2 anni pari al 3,5% (92,2% nel braccio sperimentale vs 88,7% nel braccio con terapia endocrina). La maggior parte degli eventi era costituito da recidive a distanza in entrambi i gruppi (87 nel gruppo sperimentale, 138 in quello di controllo). La terapia di combinazione migliorava inoltre la DRFS (HR 0,72; IC 95%: 0,56 – 0,92; p = 0,01) con una riduzione netta del 3,3% a 2 anni (93,6% vs 90,3%). I dati di OS risultavano immaturi.
La terapia sperimentale è stata nel complesso ben tollerata; come atteso, la tossicità principale è stata la diarrea (nella maggior parte dei casi G1-G2) seguita da neutropenia e fatigue. Il tasso di sospensione definitiva di abemaciclib per eventi avversi è stato del 16,6%, e aggiustamenti di dose del farmaco a causa di eventi avversi sono stati necessari nel 68,1% dei pazienti. Gli eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 avvenivano nel 45,9% e nel 12,9% dei pazienti trattati nel braccio sperimentale e di controllo, rispettivamente. Una percentuale pari al 6,2% dei pazienti sospendeva entrambi i trattamenti nel braccio sperimentale, rispetto a 0,8% nel braccio di controllo.
Il lavoro pubblicato da Johnston e colleghi sul Journal of Clinical Oncology rappresenta un avanzamento nel trattamento adiuvante delle pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio HR+/HER2-. Tuttavia, in considerazione del setting di cura, sarà fondamentale valutare l’analisi finale dello studio per stimare in modo corretto il beneficio del trattamento e per analizzare anche gli endpoint secondari, in particolare la qualità di vita. Tali dati saranno presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium a dicembre.
Stephen R D Johnston, Nadia Harbeck, Roberto Hegg, Masakazu Toi, Miguel Martin, Zhi Min Shao, Qing Yuan Zhang, Jorge Luis Martinez Rodriguez, Mario Campone, Erika Hamilton, Joohyuk Sohn, Valentina Guarneri, Morihito Okada, Frances Boyle, Patrick Neven, Javier Cortés, Jens Huober, Andrew Wardley, Sara M Tolaney, Irfan Cicin, Ian C Smith, Martin Frenzel, Desirée Headley, Ran Wei, Belen San Antonio, Maarten Hulstijn, Joanne Cox, Joyce O’Shaughnessy, Priya Rastogi, monarchE Committee Members and Investigators 
Journal of Clinical Oncology, 2020 Sep. 20
