Ai due estremi dello spettro della popolazione dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico si distinguono un 30% circa che riescono a ricevere in sequenza quattro linee di terapia, ed una popolazione forse numericamente più esigua, che viene definita “chemiorefrattaria”, per la quale non esiste uno standard in termini di migliore strategia di trattamento.
La mutazione G12C di KRAS è divenuta potenzialmente “druggable” con inibitori specifici in diversi tipi di neoplasie.
KRAS G12C si trova nel 4-5% dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico e adagrasib e sotorasib sono piccole molecole con alta affinità che legano irreversibilmente la forma mutata inattiva della proteina. I programmi CodeBreak (sotorasib, Amgen) e KRISTAL (adagrasib, Mirati) stanno sviluppando questi inibitori orali sia in monoterapia, che in combinazione con altri farmaci. Nel cancro colo-rettale, analogamente alla combinazione sinergica tra BRAF inibitori e EGFR inibitori, bloccare simultaneamente KRAS G12C e EGFR (con Ab-monoclonali) ha il forte razionale biologico di evitare i meccanismi di cortocircuito del blocco, che avvengono attraverso la via RAS/MAP chinasi mediata da EGFR.
In questo studio clinico di fase I-II, in aperto, non randomizzato (KRISTAL-01), pazienti fortemente pretrattati con carcinoma colorettale metastatico KRAS G12C mutato sono stati trattati con adagrasib in monoterapia (600 mg per os bid) o adagrasib (alla stessa dose) in combinazione con cetuximab per via endovenosa una volta alla settimana (con una dose di carico iniziale di 400 mg/mq, seguita da una dose di 250 mg/mq) o ogni 2 settimane (con una dose di 500 mg/mq). Gli endpoint primari erano la risposta obiettiva (risposta completa o parziale) e la sicurezza. Alla data del database lock per l’analisi (16 giugno 2022), 44 pazienti avevano ricevuto adagrasib e 32 avevano ricevuto la combinazione adagrasib e cetuximab, con un follow-up mediano di 20,1 mesi e 17,5 mesi, rispettivamente.
Nel gruppo in monoterapia (43 pazienti valutabili), è stata riportata una risposta nel 19% dei pazienti (95% intervallo di confidenza [CI], da 8 a 33). La durata mediana della risposta è stata di 4,3 mesi (IC 95%, da 2,3 a 8,3) e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi (IC 95%, da 4,1 a 8,3). Nel gruppo della terapia di combinazione (28 pazienti valutabili), la risposta è stata del 46% (95% CI, da 28 a 66). La durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi (95% CI, da 5,7 a non stimabile) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 6,9 mesi (95% CI, da 5,4 a 8,1). Nel complesso il trattamento è stato discretamente tollerato. La percentuale di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 è stata del 34% nel gruppo in monoterapia e del 16% nel gruppo in terapia di combinazione. Non sono stati osservati eventi avversi di grado 5. Si segnalano per la monoterapia diarrea G3 nel 7% dei pazienti, fatigue G3 e prolungamento del QT G3 entrambi nel 5% dei casi e tossicità midollare specifica sulla linea dei globuli rossi. Per la combinazione non si sono registrate tossicità di grado 3-4 superiori al 5% dei pazienti trattati. Con questo studio l’oncologia di precisione fa un passo avanti anche nella malattia colorettale e la combinazione tra un inibitore specifico di KRAS e un anticorpo che blocchi della via metabolica di EGFR si intravede come una opzione terapeutica importante per il sottogruppo seppur piccolo dei pazienti con K colorettale metastatico KRAS G12C mutati.
Al momento non è possibile fare un paragone tra i dati disponibili per le due combinazioni studiate: sotorasib + panitumumab nel CodeBreak 101 vs adagrasib + cetuximab nel KRISTAL-01. I futuri sviluppi comprendono i risultati dei trial randomizzati KRISTAL-10, che confronta in seconda linea adagrasib e cetuximab vs terapia standard con antiangiogenico (endpoint primari PFS e OS) e CodeBreak-300, che confronta in terza linea sotorasib monoterapia vs sotorasib + panitumumab vs terapia standard (regorafenib/TAS).
Rona Yaeger, Jared Weiss, Meredith S Pelster, Alexander I Spira, Minal Barve, Sai-Hong I Ou, Ticiana A Leal, Tanios S Bekaii-Saab, Cloud P Paweletz, Grace A Heavey, James G Christensen, Karen Velastegui, Thian Kheoh, Hirak Der-Torossian, Samuel J Klempner 
The New Engalnd Journal of Medicine, Jan 2023 5
Copyright © 2022 Massachusetts Medical Society.
