Wang et al. hanno pubblicato su Lancet Oncology lo studio CAPSTONE-1, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di adebrelimab, nuovo anticorpo anti PD-L1, versus placebo in associazione a carboplatino ed etoposide, nella prima linea di trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio avanzato.
Il carcinoma a piccole cellule è una neoplasia aggressiva, che rappresenta circa il 15% di tutte le neoplasie polmonari, caratterizzato da una rapida crescita e da una precoce metastatizzazione. Per decenni, la chemioterapia a base di platino ed etoposide ha rappresentato lo standard nella prima linea di trattamento.
Adebrelimab (SHR-1316) è un nuovo anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato, diretto contro PD-L1 la cui attività antitumorale, tollerabilità e sicurezza sono state dimostrate in studi di fase 1 e 2.
CAPSTONE-1 è uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, doppio cieco, placebo-controlled che ha arruolato, da dicembre 2018 a settembre 2020, 462 pazienti provenienti da 47 ospedali in Cina, in età compresa tra i 18 e i 75 anni, affetti da carcinoma a piccole cellule in stadio avanzato confermato all’esame citologico o istologico. Tutti i pazienti avevano un ECOG PS 0-1 e non dovevano aver ricevuto precedenti trattamenti sistemici. Nello studio sono stati inclusi anche pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e con malattia cerebrale limitata alla regione sopratentoriale e al cervelletto, senza evidenza di progressione dopo radioterapia stereotassica o whole brain irradiation e in stabilità clinica, senza utilizzo di steroidi. Criteri di esclusione erano: la presenza di malattia autoimmune attiva o pregressa, infezioni attive, l’utilizzo di steroidi nei 14 giorni precedenti il trattamento e pregresso trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere carboplatino (AUC5 al giorno uno) e etoposide (100 mg/m2 al giorno 1 e al giorno 3 di ogni ciclo) più adebrelimab (20 mg/kg al giorno uno di ogni ciclo) o placebo, per un minimo di quattro fino a un massimo di sei cicli, della durata di 21 giorni, seguiti da terapia di mantenimento con adebrelimab o placebo, rispettivamente. Il trattamento proseguiva fino a progressione, tossicità inaccettabile, interruzione di trattamento richiesta dal paziente e fino. La durata massima di trattamento è stata pari a due anni.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’exitus per qualsiasi causa. Lo studio ha descritto una sopravvivenza globale significativamente maggiore nel gruppo trattato con adebrelimab in associazione alla chemioterapia rispetto al gruppo trattato con placebo più chemioterapia, con una mediana di sopravvivenza rispettivamente di 15,3 mesi (95% CI 13,2-17,5) verso 12,8 mesi (11,3-13,7), HR 0,72, p=0,017. Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi era 62,9% nel gruppo trattato con adebrelimab verso 52,0% del gruppo trattato con placebo. Questo dato veniva mantenuto anche a 24 mesi con tasso di sopravvivenza globale rispettivamente di 31,3% e di 17,2%.
Tra gli obiettivi secondari dello studio è stata valutata la progressione libera da malattia definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla progressione o exitus. Anche in questo caso, come per la sopravvivenza globale, il gruppo trattato con adebrelimab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia rispetto al gruppo trattato con placebo con tassi rispettivamente del 49,4% (95% CI 42,4-56,0) versus 37,3% (95% CI 30,7-43,9) a 6 mesi e di 19,7% versus 5,9% a 12 mesi.
All’analisi per sottogruppi i pazienti con PD-L1 positivo (PD-L1 ≥ 1), l’aggiunta di adebrelimab non comporta un beneficio, né in termini di OS HR 0,72 (0,33-1,59) ne’ di PFS HR 0,70 (0,34-1,45).
La tossicità di tipo ematologico è risultata essere il più comune effetto avverso di grado 3 in entrambi i gruppi. Da notare come lo studio in esame abbia mostrato una maggiore frequenza di tossicità ematologica rispetto ad altri regimi di combinazione valutati in altri studi; questo aspetto è probabilmente legato alla maggiore suscettibilità della popolazione asiatica agli eventi avversi di tipo ematologico e anche ad una maggiore durata del trattamento chemioterapico in questo studio rispetto ad altri. Gli effetti avversi immuno-mediati nel gruppo trattato con adebrelimab più chemioterapia, sono stati soprattutto di grado 1-2 dato questo, in linea con quanto presente in letteratura.
Lo studio è risultato dunque positivo pur presentando alcuni limiti. Il limite principale è sicuramente quello di aver arruolato solo pazienti provenienti dalla Cina. Inoltre, la percentuale di pazienti con metastasi cerebrali alla diagnosi nello studio CAPSTONE-1 era bassa (solo il 2%), mostrando come questa popolazione di pazienti sia generalmente sottorappresentata in questo tipo di studi. Lo studio ha inoltre confermato che l’espressione del PD-L1 non sembra essere un biomarker predittivo della risposta al trattamento, dato questo che ci conferma quindi la necessita di indagare altri potenziali biomarker predittivi di risposta.
In conclusione, lo studio ha dimostrato che adebrelimab in associazione a chemioterapia standard con carboplatino e etoposide, migliora in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio avanzato, rappresentando quindi per questi pazienti una possibile potenziale nuova prima linea di trattamento.
Jie Wang, Caicun Zhou, Wenxiu Yao, Qiming Wang, Xuhong Min, Gongyan Chen, Xingxiang Xu, Xingya Li, Fei Xu, Yong Fang, Runxiang Yang, Guohua Yu, Youling Gong, Jun Zhao, Yun Fan, Quan Liu, Lejie Cao, Yu Yao, Yunpeng Liu, Xiaoling Li, Jingxun Wu, Zhiyong He, Kaihua Lu, Liyan Jiang, Chengping Hu, Wenhua Zhao, Ben Zhang, Wei Shi, Xiaojing Zhang, Ying Cheng, CAPSTONE-1 Study Group 
The Lancet Oncology, 2022 Jun.
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