Circa il 5% delle neoplasie mammarie è correlato ad una mutazione germinale di BRCA1/2 che si associa ad un esordio in età giovanile, una storia familiare di tumore mammario, la presenza di neoplasie sincrone o metacrone mammarie bilaterali o l’associazione con il carcinoma ovarico. Partendo dai dati interessanti ottenuti nella malattia avanzata BRCA1/2 mutata, lo studio OlympiA, un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in doppio cieco, ha riportato i primi dati sull’effetto di un inibitore di PARP nel setting adiuvante.
Il trial ha arruolato 1.836 pazienti affetti da carcinoma mammario localizzato e mutazione germinale di BRCA1/2, ad alto rischio di recidiva, HER2-, tra cui pazienti con tumore triplo negativo e pazienti positivi per i recettori ormonali. Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento multimodale che comprendeva l’intervento chirurgico, un trattamento chemioterapico neoadiuvante e/o adiuvante e, qualora indicato, un trattamento radioterapico.
I pazienti sono stati assegnati al trattamento con olaparib 300 mg o placebo due volte al giorno per un anno. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS; pazienti vivi e privi di carcinoma mammario invasivo ricorrente e nuovi secondi tumori), mentre gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Ad un follow-up mediano di 2,5 anni, olaparib somministrato per un anno ha dimostrato di fornire un effetto importante di riduzione del rischio di ripresa di malattia invasiva o morte pari al 42%, e una differenza assoluta tra i due bracci in termini di beneficio di IDFS a 3 anni pari all’8,8% a favore del braccio sperimentale (85,9% vs 77,1%; IC 95%: 4,5 – 13,0; HR per malattia invasiva o morte 0,58; IC 99,5%: 0,41 – 0,82; p < 0,001). Il trattamento aggiuntivo con il PARP-inibitore, inoltre, ha migliorato in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la DDFS stimata a 3 anni, che è passata dall’80,4% nel braccio di controllo all’87,5% nel braccio sperimentale (HR 0,57; IC 99,5%: 0,39 – 0,83; p < 0,0001). Riguardo all’OS, sebbene il tasso stimato a 3 anni sia risultato numericamente maggiore con olaparib (92% vs 88,3%), al momento dell’analisi ad interim, con un follow-up mediano di 2,5 anni, la differenza fra i due bracci non è risultata statisticamente significativa (HR 0,68; IC 99,0%: 0,44 – 1,05; p = 0,024).
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 che si sono manifestati in più dell’1% dei pazienti trattati con olaparib sono stati, come atteso, prevalentemente rappresentati dalla tossicità midollare, tra cui anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leucopenia (3%), linfocitopenia (1,2%), oltre che affaticamento (1,8%). Occorrerà un follow-up più lungo per valutare il rischio di mielodisplasie e leucemie acute potenzialmente associate al farmaco.
In conclusione, seppur con un follow-up ancora breve, i dati di questo studio mostrano che olaparib, con un profilo di tossicità adeguato, è in grado di ridurre il rischio di recidiva di malattia invasiva e a distanza in una popolazione con malattia localizzata ad alto rischio. Tale dato, oltre ad avere una rilevanza statisticamente significativa, acquisisce anche una importante rilevanza clinica rivelandosi come potenzialmente ‘practice-changing’. Infatti, la possibilità dell’utilizzo di un inibitore di PARP nel setting adiuvante, oltre ad offrire una ulteriore opzione terapeutica, richiederà una revisione dell’indicazione all’esecuzione del test genetico per valutare le mutazioni di BRCA1/2.
Andrew N J Tutt, Judy E Garber, Bella Kaufman, Giuseppe Viale, Debora Fumagalli, Priya Rastogi, Richard D Gelber, Evandro de Azambuja, Anitra Fielding, Judith Balmaña, Susan M Domchek, Karen A Gelmon, Simon J Hollingsworth, Larissa A Korde, Barbro Linderholm, Hanna Bandos, Elżbieta Senkus, Jennifer M Suga, Zhimin Shao, Andrew W Pippas, Zbigniew Nowecki, Tomasz Huzarski, Patricia A Ganz, Peter C Lucas, Nigel Baker, Sibylle Loibl, Robin McConnell, Martine Piccart, Rita Schmutzler, Guenther G Steger, Joseph P Costantino, Amal Arahmani, Norman Wolmark, Eleanor McFadden, Vassiliki Karantza, Sunil R Lakhani, Greg Yothers, Christine Campbell, Charles E Geyer Jr, OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2021 Jun 3
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