Sono stati pubblicati i risultati finali sulla sopravvivenza globale (OS) dello studio SOLAR-1, studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, prospettico, che ha valutato l’efficacia di alpelisib in combinazione al fulvestrant in pazienti affetti da tumore della mammella avanzato con espressione ormonale positiva (HR+) ed HER2-negativo.
L’endpoint primario dello studio SOLAR-1 era quello di dimostrare un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella coorte trattata con alpelisib e fulvestrant rispetto al solo fulvestrant.
Al San Antonio Breast Cancer Symposium del 2018 venivano presentati i risultati positivi dello studio che ha raggiunto il suo endpoint primario con 11 vs 5,7 mesi di PFS (HR 0,65; p = 0,00065) a favore del braccio sperimentale. È stato riportato inoltre un tasso di risposta globale (ORR) del 26% vs 12,8% ed un profilo di safety maneggevole e consistente con gli studi precedenti.
Sono stati arruolati 572 pazienti, donne in post-menopausa o uomini con tumore della mammella avanzato, che esprimevano positività per il recettore ormonale dell’estrogeno e/o per quello del progesterone, e negatività dell’HER2, non precedentemente trattati con chemioterapia per malattia avanzata ed in progressione ad un inibitore dell’aromatasi (IA). I pazienti sono stati distribuiti in due coorti in relazione alla presenza o assenza di mutazione per il PIK3CA, identificata su campioni di tessuto tumorale.
La mutazione del gene PIK3CA che codifica la subunità p100α del PI3K è riscontrabile in circa il 28-46% dei pazienti con tumore mammario avanzato ormono-positivo ed HER2-negativo, ed è associata a chemio-resistenza e scarsa prognosi, identificando un setting di pazienti con ridotta OS (in media 19,6 mesi vs 23,5 mesi, rispettivamente per le pazienti mutate e non mutate). Per tale motivo è stata testata in pazienti mutate l’azione di alpelisib, un inibitore orale del PI3Kα in grado di inibire il recettore e favorirne la degradazione, in associazione alla terapia ormonale.
I pazienti di entrambe le coorti, randomizzati 1:1, hanno ricevuto alpelisib 300 mg per os una volta al giorno e fulvestrant 500 mg intramuscolo ai giorni 1-15 e successivamente ogni 28 giorni o solo fulvestrant con la medesima schedula. Non era permesso il crossover fra i bracci di trattamento.
Al momento della pubblicazione dei risultati di PFS, il dato di OS era ancora immaturo.
Dopo un follow-up di circa 3 anni sono stati ottenuti i dati dell’analisi esploratoria pre-pianificata per l’OS nei pazienti con mutazione del PIK3CA riscontrata su DNA tumorale circolante (ctDNA), raccolto da campioni di plasma al momento dello screening, ed elaborati mediante PCR.
Nella coorte PIK3CA mutata il follow-up mediano per OS dalla randomizzazione alla data del cutoff del 23 aprile 2020 è stato di 30,8 mesi. Sono state registrate 87 morti nel braccio alpelisib-fulvestrant vs 94 in quello solo fulvestrant. La OS mediana è stata rispettivamente di 39,3 mesi e 31,4 mesi con un delta di circa 8 mesi (HR 0,86; p = 0,15) sebbene non sia stato superato il limite pre-pianifcato per la significatività statistica.
È interessante notare che, alla data del cutoff, circa il triplo dei pazienti nel braccio di trattamento con alpelisib-fulvestrant risultava ancora in trattamento rispetto a quelli del braccio con monoterapia. Inoltre un’analisi esploratoria di sottogruppo ha riportato un incremento mediano di circa 14 mesi in OS nei pazienti mutati con alto carico di malattia per interessamento metastatico polmonare ed epatico, a favore del braccio di combinazione.
Se consideriamo che nella coorte dei pazienti con mutazione del PIK3CA la maggior parte presentava caratteristiche di aggressività della malattia e dunque scarsa prognosi, raccogliendo l’86% di pazienti con resistenza all’endocrinoterapia, oltre la metà con metastasi epatiche e/o polmonari, e che circa il 50% dei pazienti ha poi effettuato terapie di seconda linea, il dato di OS registrato acquisisce un peso importante se paragonato alla mediana di OS precedentemente descritta in questi pazienti.
Inoltre, i dati aggiornati ad un follow-up più lungo mostrano PFS2 a favore del braccio alpelisib-fulvestrant, confermando risposte anche alle successive terapie senza evidenza di selezione clonale legata all’uso di un PI3K inibitore e un ritardo all’impiego della chemioterapia di circa 8,5 mesi nelle pazienti trattate con la combinazione dei farmaci rispetto al solo fulvestrant.
Il profilo di safety aggiornato non ha mostrato nuove tossicità, nè un incremento del loro tasso all’aumentare dell’esposizione temporale al farmaco, al contrario, una migliore aderenza al trattamento ed una riduzione dei tassi di discontinuazione legate a tossicità sono state ottenute con il passare del tempo grazie all’esperienza acquisita dai clinici nella gestione tempestiva delle potenziali tossicità.
In conclusione, lo studio SOLAR-1 conferma il vantaggio in PFS dall’impiego di alpelisib e fulvestrant nei pazienti PIK3CA mutati con tumore mammario avanzato HR+, HER2- in progressione ad un precedente IA e mostra un verosimile miglioramento della OS in un setting di paziente che era notoriamente definito a scarsa prognosi.
A questi risultati positivi si associano anche quelli preliminari presentati all’ultimo ASCO, relativi alla coorte A dello studio BYlive, uno studio di fase 2, open label, in cui l’efficacia di alpelisib e fulvestrant viene valutata in donne PIK3CA mutate, con tumore della mammella avanzato, HR+, HER2- in progressione da inibitore di cicline chinasi-dipendenti 4-6 ed IA. A 6 mesi, il numero di pazienti libere da progressione nella coorte A è stata del 50,4%, dato ancora più favorevole rispetto al 44,4% riportato nello studio SOLAR-1 relativamente al sottogruppo di pazienti pretrattati con inibitori di cicline. Anche per la PFS e i tassi di discontinuazione per tossicità è stata riportata una mediana superiore nel BYlife rispetto al SOLAR-1 (PFS mediana rispettivamente di 7,3 mesi vs 5,5 mesi e tasso di discontinuazione del 20,5% rispetto al 25%) supportando l’impiego di alpelisib e fulvestrant dopo inibitore di cicline, trattamento che ad oggi rappresenta lo standard di cura in assenza di crisi viscerali per le pazienti con malattia avanzata HR+, HER2-.
F André, E M Ciruelos, D Juric, S Loibl, M Campone, I A Mayer, G Rubovszky, T Yamashita, B Kaufman, Y-S Lu, K Inoue, Z Pápai, M Takahashi, F Ghaznawi, D Mills, M Kaper, M Miller, P F Conte, H Iwata, H S Rugo 
Annals of Oncology, 2021 Feb.
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