Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono attualmente uno standard nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico. Tuttavia, non è ancora definito il trattamento ottimale alla progressione da immunoterapia: alcuni studi supportano l’uso dei VEGF-TKI; in particolare, cabozantinib ha dimostrato una potente attività in pazienti precedentemente trattati con regimi comprendenti inibitori dei checkpoint immunitari mantenendo un profilo di sicurezza gestibile.
Lo studio CONTACT-03 è stato disegnato per valutare l’efficacia del ritrattamento con inibitori dei checkpoint immunitari a progressione; lo studio infatti ha confrontato cabozantinib in associazione o meno all’anti-PD-L1 atezolizumab a progressione da inibitori dei checkpoint immunitari. Sebbene atezolizumab non sia attualmente approvato per il carcinoma a cellule renali, ha dimostrato attività in monoterapia in pazienti con diagnosi carcinoma a cellule renali avanzato non pretrattati e in combinazione a cabozantinib in pazienti precedentemente trattati con inibitori dei checkpoint immunitari nel setting del carcinoma renale metastatico.
Il trial CONTACT-03 è uno studio multicentrico, randomizzato, open-label, di fase 3, in cui pazienti con carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era progredita in corso di inibitori dei checkpoint immunitari, sono stati randomizzati a ricevere atezolizumab (1200 mg ev ogni 3 settimane) più cabozantinib (60 mg per os una volta al giorno) o cabozantinib da solo. I pazienti sono stati stratificati in base al gruppo di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, alla linea di terapia precedente e al sottotipo istologico. I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione secondo revisione centralizzata e la sopravvivenza globale. Gli endpoint primari sono stati valutati nella popolazione intention-to-treat e la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Da luglio 2020 a dicembre 2021 sono stati randomizzati 522 pazienti, di cui 263 assegnati al braccio atezolizumab-cabozantinib e 259 al braccio solo cabozantinib. 401 (77%) pazienti erano maschi e 121 (23%) femmine. Il follow-up mediano è stato di 15.2 mesi (IQR 10.7-19.3). 171 (65%) pazienti trattati con atezolizumab-cabozantinib e 166 (64%) pazienti trattati con cabozantinib hanno avuto una progressione di malattia o sono morti. La PFS mediana è stata di 10.6 mesi (95% CI 9.8-12.3) con atezolizumab-cabozantinib e 10.8 mesi (10.0-12.5) con cabozantinib (HR 1.03 [95% CI 0.83-1.28]; p=0.78). L’OS è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (HR 0.94 [95% CI 0.70-1.27]; p=0.69).
Gli eventi avversi più comuni, di qualsiasi grado o causa, sono stati diarrea (171 [65%]), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (101 [39%]) e diminuzione dell’appetito (100 [38%]) nel gruppo trattato con atezolizumab-cabozantinib, e diarrea (181 [71%]), sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (105 [41%]), diminuzione dell’appetito (97 [38%]) e ipotiroidismo (97 [38%]) nel gruppo cabozantinib. Eventi avversi di grado 3-4 di qualsiasi causa si sono verificati in 177 (68%) pazienti nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e in 158 (62%) pazienti nel gruppo cabozantinib. Eventi avversi gravi si sono verificati in più del 2% dei pazienti in entrambi i gruppi e sono stati embolia polmonare (11 [4%] nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e 6 [2%] nel gruppo cabozantinib) e iperpiressia (7 [3%] e 2 [1%]). 26 pazienti sono morti a causa di eventi avversi: 17 (6%) nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e 9 (4%) nel gruppo cabozantinib.
Lo studio CONTACT-03 è il primo studio randomizzato di fase 3 a valutare la sicurezza e l’efficacia del rechallenge con un inibitore di PD-L1 in seguito a progressione dopo una precedente terapia con inibitori dei checkpoint immunitari. I risultati mostrano un’assenza di beneficio clinico e un aumento della tossicità con la prosecuzione dell’inibitore PD-L1 in pazienti sottoposti a terapia con TKI dopo progressione a immunoterapia per diagnosi di carcinoma a cellule renali avanzato, suggerendo che l’uso di routine del re-challenge con inibitori dei checkpoint immunitari al di fuori dei trial clinici dovrebbe essere scoraggiato.
Prof Sumanta Kumar Pal, Laurence Albiges, Piotr Tomczak, Cristina Suárez, Martin H Voss, Guillermo de Velasco, Jad Chahoud, Anastasia Mochalova, Giuseppe Procopio, Hakim Mahammedi, Friedemann Zengerling, Chan Kim, Takahiro Osawa, Martín Angel, Suyasha Gupta, MEng Omara Khan, Guillaume Bergthold, Bo Liu, Melania Kalaitzidou, Mahrukh Huseni, Christian Scheffold, Prof Thomas Powles, Prof Toni K Choueiri 
The Lancet, June 05, 2023
