La perdita di funzione del gene VHL e la conseguente costitutiva attivazione del fattore inducibile dall’ipossia 2α (HIF-2α) rappresenta un noto evento oncogenico nello sviluppo del carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC). Belzutifan, inibitore di seconda generazione del HIF-2α si è recentemente dimostrato efficace e sicuro in studi di fase 1 in pazienti pretrattati con ccRCC avanzato. La malattia di von Hippel-Lindau (VHL), rara condizione a trasmissione autosomica dominante causata da una mutazione germinale del gene VHL, è associata ad un’aumentata incidenza di ccRCC e di altre neoplasie nel corso della vita. La chirurgia aumenta il controllo locale e riduce il rischio di metastasi a fronte, tuttavia, della compromissione della funzionalità renale e di possibili complicanze.
Obiettivo primario di questo studio di fase 2 a singolo braccio, multicentrico era la risposta obiettiva (completa o parziale), valutata da un comitato centralizzato e indipendente di radiologi, al trattamento sistemico con belzutifan, somministrato per via orale alla dose di 120 mg/die, in pazienti affetti da ccRCC associato alla malattia di VHL. Tra gli obiettivi secondari: l’efficacia di belzutifan verso altre neoplasie non a cellule renali correlate alla malattia di VHL, tra cui i tumori neuroendocrini del pancreas e l’emangioblastoma del sistema nervoso centrale (SNC), e il profilo di sicurezza. Sono stati arruolati in totale 61 pazienti con ccRCC e lesioni pancreatiche, nel 36% dei casi si trattava di tumori neuroendocrini del pancreas, l’82% e il 20% dei pazienti presentava inoltre emangioblastomi del SNC e retinici rispettivamente. Il follow up mediano è stato di 21.8 mesi. Belzutifan risultava ongoing nell’89% (n=54) dei pazienti alla data di cut off dello studio. Il 49% (n=30) dei pazienti con ccRCC ha mostrato una risposta obiettiva, in un ulteriore 49% (n=30) dei pazienti si è verificata una stabilità di malattia come miglior risposta. Una riduzione nella somma dei diametri delle lesioni target è stata riscontrata nel 92% (n=56) dei ccRCC. A 24 mesi la percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da progressione era il 96%. Il tempo mediano alla risposta è risultato di 8.2 mesi e la durata mediana di risposta non è stata raggiunta. Risposte sono state confermate nel 77% (n=47) dei pazienti con lesioni pancreatiche con il 10% di risposte complete, nel 91% (n=20) di pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas e nel 30% (n=15) di pazienti con emangioblastomi del SNC. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si sono verificati nel 100% dei pazienti, prevalentemente di grado 1 o 2. L’anemia (90%) e la fatigue (66%) sono state le più comuni. TRAE di grado 3 si sono verificati nel 9% dei pazienti. Nessun TRAE di grado 4 o 5. Il trattamento è stato interrotto in 7 pazienti, in un caso per TRAE di grado 1 (vertigini).
In conclusione, Belzutifan emerge come una promettente strategia terapeutica alternativa o complementare alla chirurgia per cambiare il corso di una malattia orfana di terapie sistemiche, ritardando o ovviando alla necessità di plurimi interventi chirurgici gravati da sostanziali complicanze. L’interpretazione dei risultati del presente studio clinico è limitata dalla mancanza di un braccio di confronto e dalla modesta dimensione del campione. Dal momento che non sono approvati ad oggi trattamenti sistemici per i tumori correlati alla malattia di VHL, il disegno di trials clinici randomizzati e controllati rappresenta un’attuale sfida etica.
Eric Jonasch, Frede Donskov, Othon Iliopoulos, W Kimryn Rathmell, Vivek K Narayan, Benjamin L Maughan, Stephane Oudard, Tobias Else, Jodi K Maranchie, Sarah J Welsh, Sanjay Thamake, Eric K Park, Rodolfo F Perini, W Marston Linehan, Ramaprasad Srinivasan, MK-6482-004 Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2021 Nov 25
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