Lo studio internazionale di fase II GEOMETRY mono-1 (NCT02414139) che è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato l’attività clinica di capmatinib, un inibitore orale altamente selettivo di MET, in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che presentano la skipping mutation di MET a carico dell’esone 14 (METex14) o l’amplificazione di MET.
La mutazione METex14, prognosticamente sfavorevole, si riscontra in circa il 3-4% dei pazienti con NSCLC, prevalentemente in soggetti anziani, non necessariamente non fumatori, ed è mutuamente esclusiva con le altre alterazioni genomiche del NSCLC, quali le mutazioni di EGFR, KRAS, HER2 e BRAF o le traslocazioni di ALK e ROS1. L’amplificazione di MET occorre, invece, nel 1-6% dei pazienti con NSCLC e interessa fino al 25% dei pazienti affetti da NSCLC che sviluppano resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici di EGFR.
I pazienti arruolati nello studio multi coorte GEOMETRY mono-1, che potevano aver ricevuto fino a 2 linee di terapia sistemica, venivano assegnati alle diverse coorti in relazione alle precedenti linee di trattamento e allo stato di MET (METex14 o amplificazione di MET in base al numero di copie del gene nel tessuto tumorale) e venivano trattati con capmatinib 400 mg per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. L’obiettivo primario dello studio era la percentuale di risposte obiettive (ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente. La durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la safety rientravano tra gli endpoint secondari dello studio.
Dei 364 pazienti arruolati nello studio nelle 5 coorti, 97 pazienti avevano METex14 skipping mutation e 210 l’amplificazione di MET.
La popolazione METex14 includeva 28 pazienti naïve e 69 pazienti pretrattati. Nei primi, l’ORR ha raggiunto il 68% (IC 95%: 48-84) (4% risposta completa e 64% risposta parziale), mentre nei pazienti pretrattati si è attestato al 41% (IC 95%: 29-53), con risposta parziale in tutti i casi. La durata media della risposta è stata di 12,6 mesi (IC 95%: 5,6-NR) e di 9,7 mesi (IC 95%: 5,6-13,0), rispettivamente nelle due popolazioni. Un’efficacia limitata è stata osservata nei pazienti pretrattati con amplificazione MET e un numero di copie geniche inferiore a 10 (ORR 7-12%), mentre, tra i pazienti con numero di copie del gene pari o superiore a 10 si è osservata una ORR del 29% (IC 95%: 19-41) nei pazienti pretrattati e del 40% (IC 95%: 16-68) nei soggetti naïve a supportare l’ipotesi che bassi o moderati livelli di amplificazione di MET limitano la funzione driver del gene. Edema periferico, nausea, astenia, vomito, dispnea e iporessia sono stati gli effetti indesiderati più comuni.
Pur con i limiti di uno studio di fase 2 e della numerosità campionaria, gli autori interpretano come estremamente positivo il dato di risposta obiettiva ottenuta nei pazienti con METex14, soprattutto nei pazienti non precedentemente trattati. I dati del capmatinib insieme a quelli dello studio VISION (NCT02864992) con un altro inibitore selettivo di MET (tepotinib) sanciscono la METex14 come una nuova mutazione driver nel NSCLC oncogene-addicted. L’efficacia degli inibitori di cMET rappresenta un punto di svolta importante nel trattamento di questo sottogruppo di pazienti, considerando la prognosi infausta, la ridotta risposta all’immunoterapia e l’età avanzata di insorgenza dei tumori METex14 con il conseguente maggior rischio di tossicità dai regimi multi farmaco standard di prima linea. L’efficacia degli inibitori di cMet nei pazienti con NSCLC che hanno sviluppato una disregolazione di MET come meccanismo di resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici rappresenta un altro importante obiettivo che verrà comprovato attraverso gli studi INSIGHT e GEOMETRY DUO-1.
Jürgen Wolf, Takashi Seto, Ji-Youn Han, Noemi Reguart, Edward B Garon, Harry J M Groen, Daniel S W Tan, Toyoaki Hida, Maja de Jonge, Sergey V Orlov, Egbert F Smit, Pierre-Jean Souquet, Johan Vansteenkiste, Maximilian Hochmair, Enriqueta Felip, Makoto Nishio, Michael Thomas, Kadoaki Ohashi, Ryo Toyozawa, Tobias R Overbeck, Filippo de Marinis, Tae-Min Kim, Eckart Laack, Anna Robeva, Sylvie Le Mouhaer, Maeve Waldron-Lynch, Banu Sankaran, O Alejandro Balbin, Xiaoming Cui, Monica Giovannini, Mikhail Akimov, Rebecca S Heist, GEOMETRY mono-1 Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2020 Sep 3
