Lo studio accademico di fase II CAVE valuta l’efficacia del rechallenge con cetuximab in associazione ad avelumab in pazienti affetti da adenocarcinoma del colon metastatico.
Il razionale della combinazione si basa sulla citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) del cetuximab che determina una attivazione della risposta immune innata ed acquisita. In particolare, l’attivazione delle cellule natural killer (NK) con reclutamento delle cellule T citotossiche nel microambiente tumorale amplifica la risposta al cetuximab. La concomitante somministrazione di avelumab, immunocheckpoint inhibitor (ICI), favorirebbe l’incremento dell’efficacia.
Lo studio ha arruolato 77 pazienti in 8 centri italiani del gruppo cooperativo GOIM, affetti da adenocarcinoma del colon RAS wild type, che avevano avuto una risposta completa (CR) o parziale (PR) e una successiva progressione al trattamento di prima linea con chemioterapia e anti EGFR (cetuximab o panitumumab); inoltre i pazienti dovevano aver ricevuto un trattamento di seconda linea e avere un intervallo > 4 mesi dall’ultima somministrazione di anti EGFR. L’obiettivo primario è la sopravvivenza globale (OS), gli obiettivi secondari sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’overall response rate (ORR) e la tollerabilità della combinazione.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario con una OS mediana di 11,6 mesi (IC 95%: 8,4 – 14,8). La PFS mediana è stata di 3,6 mesi (IC 95%: 3,2 – 4,1); registrando 1 CR e 5 PR con una ORR del 7,8%, una stabilità di malattia (SD) nel 57%, di cui il 36% per più di 4 mesi. È stata condotta una analisi post-hoc su biopsia liquida e DNA circolante (ctDNA) pretrattamento per correlarlo con la risposta. Di 67 campioni disponibili, 48 sono risultati RAS wild type e 19 con mutazione di RAS/BRAF. L’OS nel gruppo ctDNA wild type è stata di 17,3 mesi (IC 95%: 12,5 – 22,0) vs 10,4 nel ctDNA mutato (IC 95%: 7,2 – 13,6), con una differenza di 1,1 mesi in PFS (HR 0,42; IC 95%: 0,23 – 0,75; p = 0,004). Il paziente con CR e 3 con PR sono ctDNA wild type. Inoltre, sono disponibili i dati della biopsia liquida alla progressione, con comparsa di mutazioni di EGFR/RAS/BRAF in 10 su 30 campioni analizzati.
La combinazione ha dimostrato un profilo di tossicità accettabile, non sono state registrate interruzioni da trattamento né tossicità di grado 3-4. Lo studio ha evidenziato che la combinazione di cetuximab ed avelumab è sicura e ben tollerata e ha mostrato una promettente attività. I risultati dello studio sono coerenti con altri studi precedenti, ed è interessante il dato di OS nei pazienti con ctDNA wild type. Queste evidenze meritano di essere esplorate in uno studio di fase III randomizzato che includa il dato della biopsia liquida.
Erika Martinelli, Giulia Martini, Vincenzo Famiglietti, Teresa Troiani, Stefania Napolitano, Filippo Pietrantonio, Davide Ciardiello, Marinella Terminiello, Carola Borrelli, Pietro Paolo Vitiello, Filippo De Braud, Federica Morano, Antonio Avallone, Nicola Normanno, Anna Nappi, Evaristo Maiello, Tiziana Latiano, Alfredo Falcone, Chiara Cremolini, Daniele Rossini, Giuseppe Santabarbara, Carmine Pinto, Daniele Santini, Claudia Cardone, Nicoletta Zanaletti, Alessandra Di Liello, Daniela Renato, Lucia Esposito, Francesca Marrone, Fortunato Ciardiello 
JAMA Oncology, 2021 Aug. 12
