Numerose evidenze cliniche dimostrano come la maggior parte dei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF all WT sia inizialmente candidato a un trattamento di combinazione con chemioterapia e EGFR inibitore, in particolar modo se con neoplasia primitiva localizzata al colon sinistro.
D’altronde, anche dopo un’ottima risposta al trattamento di combinazione, la formazione e progressiva espansione di cloni tumorali resistenti all’inibizione di EGFR porta alla progressione radiologica della malattia. In questi casi è naturale passare ad un trattamento non cross-resistente, per poi poter riutilizzare il trattamento con EGFR inibitore in una linea successiva. Questo è il concetto di rechallenge che, differentemente dalla reintroduzione, prevede il riutilizzo di un trattamento precedentemente utilizzato in prima linea, dimostratosi attivo e al quale la neoplasia è divenuta secondariamente resistente, ma successivamente ad una seconda terapia sistemica senza EGFR inibitore.
In questo contesto sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio CHRONOS, trial di fase II in aperto a braccio singolo, volto a esplorare il ruolo dell’identificazione tramite biopsia liquida di mutazioni a carico di RAS/BRAF/EGFR nel guidare un rechallenge a base di panitumumab in pazienti già trattati in I linea con chemioterapia + anti-EGFR.
Endpoint primario dello studio era la ORR. Endpoint secondari erano la PFS, l’OS, la sicurezza e tollerabilità della strategia.
Caratteristica dello studio era l’esclusione (strategia dello ‘zero mutation ctDNA triage’) e il monitoraggio dei cloni resistenti nel sangue del paziente tramite analisi del ctDNA pragmaticamente effettuata al basale e all’atto della progressione strumentale.
Dei 52 pazienti screenati con caratteristiche di eleggibilità, 16 sono stati esclusi in quanto portatori di una mutazione di resistenza (RAS e/o BRAF e/o dominio extracellulare di EGFR).
I 27 pazienti trattati avevano un’età mediana di 64 anni, PS prevalentemente 0-1, tutti MSS, con neoplasia primitiva localizzata al colon destro nel 18% dei casi; il numero mediano di precedenti linee di terapia era 3. Il 25% circa dei pazienti aveva anche già ricevuto regorafenib e/o trifluridina-tipiracile.
Tra i 27 pazienti trattati, l’ORR è stata del 30% (8 pazienti) con un tempo mediano di durata della risposta (DoR) di 17 settimane; il 63% (17) dei pazienti ha comunque ottenuto un controllo di malattia. Interessante sottolineare come risposte obiettive si siano avute anche in pazienti con tumore del colon dx e/o pesantemente pretrattati con > 4 linee. L’OS mediana è risultata di 55 settimane e il profilo di tossicità coerente con l’atteso.
Interessante notare come non sia stata dimostrata correlazione tra la lunghezza dell’Intervallo dal Tempo di Screening (definito come il tempo intercorso tra l’ultima precedente dose di anti-EGFR e lo screening al CHRONOS), la probabilità di ctDNA wild-type e la probabilità di risposta, sottolineando ancora l’assenza di elementi clinici in grado di predire la risposta al rechallenge con anti-EGFR.
I più comuni meccanismi di resistenza a rechallenge con panitumumab identificati tramite ctDNA sono risultati essere mutazioni o amplificazioni di EGFR, KRAS e NRAS (48% dei pazienti).
In definitiva, con tutti i limiti di uno studio di fase 2 non randomizzato condotto su una piccola popolazione, lo studio CHRONOS ha il pregio di fornire la prima evidenza prospettica che il rechallenge con EGFR inibitori, in pazienti molto ben selezionati tramite biopsia liquida, produce una risposta di malattia nel 30% dei casi, dato decisamente più favorevole rispetto a quanto ci si possa attendere dalle alternative terapeutiche attualmente a disposizione dalla terza linea in poi.
Andrea Sartore-Bianchi, Filippo Pietrantonio, Sara Lonardi, Benedetta Mussolin, Francesco Rua, Giovanni Crisafulli, Alice Bartolini, Elisabetta Fenocchio, Alessio Amatu, Paolo Manca, Francesca Bergamo, Federica Tosi, Gianluca Mauri, Margherita Ambrosini, Francesca Daniel, Valter Torri, Angelo Vanzulli, Daniele Regge, Giovanni Cappello, Caterina Marchiò, Enrico Berrino, Anna Sapino, Silvia Marsoni, Salvatore Siena, Alberto Bardelli 
Nature medicine, 2022 Aug.
