La combinazione encorafenib (inibitore di BRAF) e cetuximab (anticorpo monoclinale anti-EGFR) rappresenta l’attuale standard di trattamento di seconda/terza linea per i pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico (mCRC) portatore della mutazione V600E del gene BRAF che coinvolge il 8-12% dei casi di malattia avanzata. L’approvazione di tale strategia terapeutica deriva dai risultati dello studio BEACON, studio di fase 3 che ha dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza globale della target therapy rispetto alla chemioterapia nei pazienti pretrattati. Tuttavia, anche la miglior chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e/o irinotecano con o senza bevacizumab (anticorpo anti-VEGF) presenta una efficacia limitata per questo sottotipo molecolare di malattia.
Lo studio BREAKWATER è uno studio di fase 3, che ha confrontato la combinazione encorafenib e cetuximab (EC) con o senza chemioterapia con oxaliplatino, leucovorina e 5-fluorouracile (mFOLFOX6), rispetto all’attuale standard di sola chemioterapia a scelta dello sperimentatore (mFOLFOX6 o irinotecano, oxaliplatino, leucovorina e 5-fluorouracile (FOLFOXIRI) o oxaliplatino e capecitabina (CAPOX) con o senza bevacizumab). Nello studio sono stati esclusi pazienti con malattia con elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) e/o deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR) salvo che in presenza di controindicazioni a ricevere l’immunoterapia.
Lo studio presentava un duplice end-point primario: il tasso di risposte obiettive (ORR) dopo revisione centralizzata in cieco e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati di questa prima analisi ad interim sono stati recentemente presentati ad ASCO GI 2025 e contestualmente pubblicati.
L’end-point primario di ORR è stato raggiunto con un tasso del 60,9% nel braccio sperimentale EC+mFOLFOX6 versus 40,0% nel braccio di chemioterapia a scelta dello sperimentatore (SOC, odds ratio 2,443 one sided p=0,0008). La mediana di durata della risposta è stata di 13,9 mesi per il braccio sperimentale versus 11,1 mesi per il braccio SOC La percentuale di pazienti che continuavano a mantenere la risposta al controllo a 6 mesi dall’inizio del trattamento è stata del 69% per il braccio sperimentale versus 34% per il braccio e del 22% versus 11% a 12 mesi.
Al momento dell’analisi ad interim i dati non erano ancora maturi per la determinazione della mediana di PFS (mPFS), tuttavia recentemente una press release ha confermato che anche la seconda parte del dual primary end-point è stata raggiunta, senza rendere noto i risultati che saranno presentati ad ASCO 2025
Sebbene solo il 16,9% dei pazienti nel braccio EC+mFOLFOX6 ed il 29,6% dei pazienti del braccio SOC abbiano presentato l’evento decesso al data cut-off, gli autori hanno comunque presentato i risultati preliminari di OS (endpoint secondario) con una mediana non stimabile per il braccio EC+mFOLFOX6 versus 14,6 mesi stimati per il braccio controllo con un hazard ratio di 0,47 (95% CI: 0,318 – 0,691), che al momento non raggiunge una significatività statistica per il basso numero di eventi.
Relativamente al profilo di tossicità, gli eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati nel 74% dei pazienti trattati con EC+mFOLFOX6 e nel 61% dei pazienti trattati con SOC. Nei primi gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati l’anemia (10,8% versus 3,5%), la neutropenia (14,7 versus 9,2%) e l’aumento delle lipasi (14,7 versus 5,3%).
I risultati di questa prima analisi ad interim dello studio BREAKWATER suggeriscono come l’associazione della target therapy alla chemioterapia di prima linea conferisca un beneficio e possa in parte attenuare i meccanismi di resistenza primaria e ritardare l’insorgenza di meccanismi di resistenza secondaria agli inibitori di BRAF ed anti-EGFR.
La fase di safety lead-in del trial aveva tuttavia valutato il profilo di tossicità ed efficacia della combinazione di EC sia con la doppietta mFOLFOX6 che FOLFIRI in un piccolo campione di pazienti con risultato favorevoli anche con quest’ultimo schema. Per tale ragione lo studio BREAKWATER sta confrontando la combinazione EC+FOLFIRI in una coorte separata di pazienti (coorte 3).
Questi risultati preliminari, una volta confermato il beneficio in PFS, supporteranno verosimilmente il regime EC+mFOLFOX6 come potenziale nuovo standard terapeutico di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico BRAF V600E mutato.
Scott Kopetz, Takayuki Yoshino, Eric Van Cutsem, Cathy Eng, Tae Won Kim, Harpreet Singh Wasan, Jayesh Desai, Fortunato Ciardiello, Rona Yaeger, Timothy S Maughan, Elena Beyzarov, Xiaoxi Zhang, Graham Ferrier, Xiaosong Zhang, Josep Tabernero 
Nature Medicine, 2025 Jan. 25
