Le opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico già trattati in precedenza con un inibitore di PD-1 o PD-L1 e chemioterapia a base di platino sono purtroppo ancora molto limitate. Il trattamento con coniugati anticorpo-dipendente (ADC) si propone come potenziale strategia terapeutica in questo subset di pazienti.
Enfortumab vedotin, un ADC di prima classe composto da un anticorpo monoclonale anti-nectina 4, proteina di adesione espressa nel carcinoma uroteliale e coinvolta nell’oncogenesi, e dall’agente monometil auristatina E (MMAE), è stato il primo farmaco approvato a dicembre 2019 dall’FDA nell’ambito dell’Accelerated Approval Program sulla base di uno studio di fase II condotto in questo setting di pazienti. In questo contesto si inserisce lo studio di Powles et al. recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine e presentato al recente ASCO Genitourinary Cancers Symposium.
L’EV-301 è uno studio di fase III randomizzato controllato, multicentrico, in aperto, diretto a valutare il trattamento con enfortumab vedotin in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattati con regimi a base di platino e dopo progressione durante terapia con inibitori di PD-1 o PD-L1. In particolare, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere trattamento con enfortumab vedotin alla dose di 1,25 mg/kg con schedula 1,8,15 q28, o un trattamento standard a scelta del clinico tra docetaxel, paclitaxel o vinfluvina q21. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di controllo della malattia (DCR). Complessivamente, 608 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere terapia target (n = 301) o chemioterapia standard (n = 307). Al data cut-off del 15 luglio 2020 il follow-up mediano è stato di 11,1 mesi.
L’analisi preliminare ha mostrato una OS mediana di 12,8 mesi nel braccio sperimentale con enfortumab vedotin vs 8,9 mesi nel gruppo sottoposto a trattamento chemioterapico standard, corrispondente ad un HR di 0,70 statisticamente significativo (IC 95%: 0,56 – 0,89; p = 0,001). Un vantaggio analogo è stato registrato in termini di PFS mediana (5,55 vs 3,71 mesi; HR 0,62; 95% CI: 0,51 – 0,75; p < 0,001). Infine, il trattamento sperimentale si è dimostrato vantaggioso anche in termini di ORR (40,6% vs 17,9%) e di DCR (71,9% vs 53,4%). L’incidenza di eventi avversi di grado 3-4 è stata simile tra il braccio sperimentale (51,4%) e quello di controllo (49,8%). I più comuni eventi avversi riscontrati sono stati anemia, eruzione maculopapulare, neutropenia e astenia.
Sulla base di questi dati, enfortumab vedotin si conferma come il primo farmaco efficace in termini di miglioramento della sopravvivenza globale rispetto al trattamento chemioterapico standard in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattati con regimi a base di platino e con inibitori del checkpoint immunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1).
Thomas Powles, Jonathan E Rosenberg, Guru P Sonpavde, Yohann Loriot, Ignacio Durán, Jae-Lyun Lee, Nobuaki Matsubara, Christof Vulsteke, Daniel Castellano, Chunzhang Wu, Mary Campbell, Maria Matsangou, Daniel P Petrylak 
The New England Journal of Medicine, 2021 Feb 12
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