Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta il sottotipo di neoplasia mammaria a peggior prognosi. Nell’early setting (stadio II e III), nonostante l’utilizzo di chemioterapia (neo)adiuvante, l’event free survival (EFS) a 5 anni è pari al 71%. In questo contesto si inserisce il trial clinico di fase 3 Keynote-522, che randomizza le pazienti con TNBC in stadio II o III a terapia neoadiuvante con 4 cicli di pembrolizumab 200 mg o placebo q3w in associazione a carboplatino e paclitaxel, seguiti da 4 cicli di pembrolizumab o placebo in associazione a epirubicina/doxorubicina e ciclofosfamide. Dopo chirurgia radicale, le pazienti hanno ricevuto 9 cicli trisettimanali di pembrolizumab/placebo, a seconda del braccio a cui erano state randomizzate. Gli endpoint primari erano la risposta completa patologica (pCR) e l’EFS.
1174 pazienti sono state randomizzate: 784 hanno ricevuto chemioterapia e pembrolizumab e 390 chemioterapia e placebo. È stata precedentemente dimostrata una differenza statisticamente significativa per quanto concerne la pCR a favore del braccio sperimentale. Dopo 39,1 mesi di follow-up mediano, l’EFS stimato a 36 mesi era dell’85% nel braccio sperimentale e del 77% nel braccio di controllo (HR per evento o morte 0.63; 95%IC 0,48-0,82; p>0.001); questo vantaggio è stato confermato in tutti i sottogruppi (N+ vs. N0; T1/2 vs. T3/4; carboplatino settimanale vs. trisettimanale; PD-L1 positivo vs. negativo; <65 vs. >65 anni; ECOG PS 0 vs. 1). Il tasso di recidiva a distanza tra i due gruppi era rispettivamente dell’8% e del 13%. In un’analisi esploratoria predeterminata dell’EFS a seconda della pCR è emersa una differenza tra i due bracci, in termini di EFS a 36 mesi del 2% tra le pazienti che hanno raggiunto la pCR (94,5% vs. 92,6%; HR 0,73, 95%CI 0,39-1,36) e dell’11% tra le pazienti che non la hanno raggiunta (66,9% vs. 55,5%; HR 0,70, 95%CI 0,52-0,95). Il tasso di discontinuazione per eventi avversi relati al trattamento era del 28% vs. 14%.
Alla luce del beneficio clinico statisticamente significativo, questa combinazione di chemio-immunoterapia rappresenta il nuovo standard di cura per le pazienti con TNBC in stadio II o III. Sembra inoltre che il beneficio relato all’aggiunta del pembrolizumab sia maggiore nelle pazienti che non raggiungono la pCR ed emerge anche che l’espressione di PD-L1, a differenza del setting metastatico, non rappresenti un fattore predittivo di risposta alla terapia.
Le future prospettive di ricerca clinica dovranno prevedere la valutazione e validazione di biomarkers per identificare a priori quei pazienti che conseguono, o meno, una pCR, per mettere in atto strategie terapeutiche di de-escalation o escalation, rispettivamente.
Peter Schmid, Javier Cortes, Rebecca Dent, Lajos Pusztai, Heather McArthur, Sherko Kümmel, Jonas Bergh, Carsten Denkert, Yeon Hee Park, Rina Hui, Nadia Harbeck, Masato Takahashi, Michael Untch, Peter A Fasching, Fatima Cardoso, Jay Andersen, Debra Patt, Michael Danso, Marta Ferreira, Marie-Ange Mouret-Reynier, Seock-Ah Im, Jin-Hee Ahn, Maria Gion, Sally Baron-Hay, Jean-François Boileau, Yu Ding, Konstantinos Tryfonidis, Gursel Aktan, Vassiliki Karantza, Joyce O’Shaughnessy, KEYNOTE-522 Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2022 Feb 10
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