L’ormonoterapia nel setting adiuvante è una delle pietre miliari del trattamento del carcinoma mammario. Dato il rischio di recidiva, diversi trials clinici negli anni hanno tentato di valutare l’estensione dell’endocrinoterapia oltre i 5 anni. Recentemente, Del Mastro et al hanno pubblicato su Lancet Oncology i risultati della loro ricerca, finalizzata a confrontare il prolungamento del trattamento con letrozolo a 5 anni, rispetto il trattamento standard a 2-3 anni.
Lo studio GIM4 è uno studio multicentrico, open-label, randomizzato, di fase 3 che ha coinvolto 69 ospedali di tutta Italia reclutando nell’arco di 5 anni, dal 2005 al 2010, 2.056 donne in postmenopausa operate per un carcinoma mammario positivo ai recettori per gli estrogeni e trattate per 2/3 anni con tamoxifene.
In particolare, le pazienti sono state randomizzate al trattamento con letrozolo per 2-3 anni (gruppo di controllo) o letrozolo per 5 anni (braccio sperimentale).
Endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS), mentre gli endpoint secondari considerati sono stati la sicurezza e la sopravvivenza globale (OS). Il tasso di interruzione del trattamento è stato del 19,5% e del 37,1% rispettivamente nel gruppo di controllo e nel braccio sperimentale, per lo più a causa di eventi avversi, fra i quali i più frequenti sono stati artralgia e mialgia. Dopo un follow-up mediano di 11 anni, nella popolazione Intention To Treat (ITT) la DFS a 12 anni è stata del 62% nel gruppo di controllo e del 67% nel braccio sperimentale (HR 0,79; IC 95%: 0,66-0,95; p = 0,014). L’OS riportata è dell’84% e dell’88% rispettivamente nel gruppo di controllo e nel gruppo di trattamento esteso (HR 0,77; IC 95%: 0,60-0,98; p = 0,036). Interessante il dato dell’analisi post hoc, dove la DFS e l’OS a 5 e a 10 anni non hanno mostrato differenze tra i due gruppi. Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, gli autori hanno riportato tra i più comuni eventi avversi di grado 3 e 4 artralgia e mialgia. L’osteroporosi si è presentato in circa 81 pazienti della ITT, mentre non ci sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di fratture ossee, ipercolesterolemia e patologie cardiovascolari tra i due gruppi. Non sono stati riportati decessi per tossicità.
Le linee guida raccomandano una durata personalizzata del trattamento con letrozolo sulla base della tollerabilità del farmaco e del rischio di ricaduta, considerando che nessuno studio ad oggi aveva dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza con la terapia ormonale prolungata oltre i 5 anni. Si tratta del primo studio che ha valutato l’estensione della terapia con inibitore dell’aromatasi a 5 anni dopo un trattamento iniziale con tamoxifene per 2-3 anni per un periodo di osservazione notevolmente prolungato e, tenendo in considerazione i risultati ottenuti l’estensione di tale trattamento, dovrebbe essere considerata come trattamento ottimale in pazienti affette da carcinoma mammario in postmenopausa, indipendentemente dall’interessamento linfonodale.
Lucia Del Mastro, Mauro Mansutti, Giancarlo Bisagni, Riccardo Ponzone, Antonio Durando, Laura Amaducci, Enrico Campadelli, Francesco Cognetti, Antonio Frassoldati, Andrea Michelotti, Silvia Mura, Ylenia Urracci, Giovanni Sanna, Stefania Gori, Sabino De Placido, Ornella Garrone, Alessandra Fabi, Carla Barone, Stefano Tamberi, Claudia Bighin, Fabio Puglisi, Gabriella Moretti, Grazia Arpino, Alberto Ballestrero, Francesca Poggio, Matteo Lambertini, Filippo Montemurro, Paolo Bruzzi, Gruppo Italiano Mammella investigators 
The Lancet Oncology, 2021 Oct.
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