Gli inibitori degli immuno-checkpoints (ICI) hanno rivoluzionato il trattamento delle neoplasie polmonari. Dapprima approvata dalla seconda linea di trattamento in poi, l’immunoterapia rappresenta ora lo standard in prima linea nel NSCLC avanzato non oncogene-addicted, da sola o in combinazione con la chemioterapia.
Esistono, tuttavia, dei sottogruppi di pazienti (ad esempio, bassa o assente espressione di PD-L1) che spesso non beneficiano in maniera significativa della sola immunoterapia e per i quali è stato ipotizzato che la chemioterapia possa agire da trigger per il sistema immunitario, ottimizzando l’efficacia dei soli ICI. Diversi studi di associazione di chemioterapia +/- anti-angiogenico con pembrolizumab (Keynote 189 e 407) o atezolizumab (Impower 150 e 130) hanno dimostrato un vantaggio della combinazione rispetto alla sola chemioterapia. In questi studi, laddove previsto, il mantenimento dopo i 4 cicli di combinazione era rappresentato dall’associazione dell’immunoterapico con il pemetrexed.
In questo contesto si inserisce lo studio CheckMate -9LA, recentemente pubblicato su Lancet Oncology.
Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato di fase 3, in aperto, volto a confrontare l’efficacia e il profilo di tossicità della combinazione di nivolumab (360 mg ogni 3 settimane) + ipilimumab (1 mg/kg ogni 6 settimane) associati a 2 cicli di chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia standard a base di platino (massimo 4 cicli seguiti da pemetrexed di mantenimento, quando indicato) come trattamento di prima linea nei pazienti affetti da NSCLC non oncogene-addicted, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dall’istologia. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) nella intent-to-treat population (ITT). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta globale (ORR). Lo studio prevedeva inoltre delle analisi esploratorie aggiuntive (PFS dopo la prima linea, patient-reported outcomes). Complessivamente, 791 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere la combinazione chemio + ICI (n = 361) vs solo chemioterapia (n = 358). La popolazione in studio era composta prevalentemente da donne (86,5%), con neoplasia polmonare ad istologia non squamosa (69%) ed espressione di PD-L1 (60,5%). Nonostante il follow-up mediano non sia particolarmente lungo (13,2 mesi; IQR 6,4-17,0), lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando la superiorità in termini di OS, della combinazione chemio + immunoterapia vs la sola chemioterapia. In particolare, l’OS mediana è stata 15,6 mesi (IC 95%: 13,9 – 20,0) nel braccio sperimentale vs 10,9 mesi (IC 95%: 9,5 – 12,6) nel braccio di controllo con un HR di 0,66 (IC 95%: 0,55 – 0,80). La PFS mediana è risultata 6,7 mesi (IC 95%: 5,6 – 7,8) nel braccio sperimentale vs 5,0 mesi (IC 95%: 4,3 – 5,6) nel braccio di controllo con un HR di 0,68 (IC 95%: 0,57 – 0,82). La combinazione ha dato segnali di efficacia anche nel sottogruppo di pazienti con lesioni encefaliche. Il trattamento combinato chemio+ICI è risultato quindi superiore, indipendentemente dall’istologia e dal livello di espressione di PD-L1. Da sottolineare, poi, il dato relativo al basso tasso di progressioni precoci: rispetto allo studio CheckMate -227, per esempio, dove nonostante il beneficio in termini di sopravvivenza con nivolumab + ipilimumab si osservava un’inversione delle curve di Kaplan-Meier dopo i primi 6 mesi, nel CheckMate -9LA, le curve di sopravvivenza si separano precocemente a dimostrazione del netto beneficio che deriva dall’aggiunta della chemioterapia alla combo di ICI.
Riguardo alla tossicità, gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 sono stati: neutropenia (24 [7%] nel braccio sperimentale vs 32 [9%] nel braccio di controllo), anemia (21 [6%] vs 50 [14%]), diarrea (14 [4%] vs 2 [1%]), aumento delle lipasi (22 [6%] vs 3 [1%]) e astenia (3 [1%] vs 8[2%]). Eventi avversi gravi si sono manifestati in 106 (30%) pazienti del braccio sperimentale e in 62 (18%) del braccio di controllo; uguale è stata la percentuale di morti tossiche nei due bracci (2%).
La chemioterapia short course è la caratteristica peculiare del CheckMate -9LA rispetto agli altri studi di combo chemio + ICI. In effetti, ad oggi non sappiamo quale sia la dose e la durata ottimale del trattamento citotossico da associare all’immunoterapia per aumentarne l’efficacia e sarà molto importante validare la possibilità di limitare i chemioterapici a soli due cicli.
Tuttavia, come esplicato anche nell’editoriale che accompagna il lavoro, lo studio presenta il limite di avere come braccio di confronto un trattamento che non rappresenta più lo standard per tutti i pazienti né sarebbe metodologicamente corretto confrontarlo in maniera indiretta con gli altri trial inerenti la combo chemio + ICI visto i diversi disegni degli studi.
Sulla scorta dei dati pubblicati la combinazione di nivolumab + ipilimumab in associazione ad un breve periodo di chemioterapia, potrebbe comunque contribuire ad ampliare le opzioni di trattamento disponibili e diventare il nuovo standard di terapia per le neoplasie polmonari non oncogene-addicted, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dall’istologia.
Luis Paz-Ares, Tudor-Eliade Ciuleanu, Manuel Cobo, Michael Schenker, Bogdan Zurawski, Juliana Menezes, Eduardo Richardet, Jaafar Bennouna, Enriqueta Felip, Oscar Juan-Vidal, Aurelia Alexandru, Hiroshi Sakai, Alejo Lingua, Pamela Salman, Pierre-Jean Souquet, Pedro De Marchi, Claudio Martin, Maurice Pérol, Arnaud Scherpereel, Shun Lu, Thomas John, David P Carbone, Stephanie Meadows-Shropshire, Shruti Agrawal, Abderrahim Oukessou, Jinchun Yan, Martin Reck 
The Lancet Oncology, 2021 Feb 22
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