Mantenere l’intensità di terapia di prima linea nei pazienti affetti da cancro del colon retto metastatico (mCRC) RAS/BRAF wild-type (wt), trattati con schemi di terapia con anti-EGFR, una volta ottenuto il controllo di malattia, è argomento controverso. In diverse situazioni è noto infatti che al controllo della malattia l’impiego di una terapia di mantenimento, che rappresenta una strategia di riduzione dell’intensità della terapia, permette di mantenere un’efficacia equivalente causando una perdita di efficacia non clinicamente significativa e, al contempo, permettendo la riduzione degli effetti collaterali con miglioramento della qualità di vita (QoL). In questo studio di fase III (studio ERMES) viene esplorata l’efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento nel mCRC di tipo RAS/BRAF wt dopo trattamento di induzione con 5-fluorouracile, leucovorin e irinotecano (FOLFIRI) più cetuximab.
Nello studio, i pazienti con mCRC RAS/BRAF wt non pretrattato sono stati assegnati casualmente a ricevere o FOLFIRI/cetuximab fino alla progressione della malattia (braccio A) o FOLFIRI/cetuximab per otto cicli, seguiti da cetuximab da solo (braccio B). I co-primary endpoint erano di valutare (a partire dagli otto cicli di terapia –modified per-protocol -mPP population) la non inferiorità della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una inferiore incidenza di eventi avversi (AE) di grado (G) 3-4 per il braccio B, rispetto al braccio A.
In totale, 606 pazienti sono stati randomizzati: 300 al braccio A e 306 al braccio B. Il follow-up mediano è stato di 22,3 mesi. Nella popolazione mPP (154 nel braccio A, 183 nel braccio B) si sono verificati 291 eventi, con una PFS media di 10 mesi per il braccio B e di 12,2 mesi per il braccio A (P = .39). La sopravvivenza globale è stata di 35,7 mesi per il braccio B e 30,7 mesi per il braccio A (P = .119). Nel braccio B si sono verificati meno AE di grado 3-4 durante il mantenimento rispetto al braccio A (20,2% contro 35,1%). Tuttavia, lo studio ERMES non ha dimostrato la non inferiorità del mantenimento col cetuximab da solo.
Le necessità di una terapia cosiddetta di mantenimento nasce dalla nota neurotossicità dose-cumulativa dell’oxaliplatino, che può portare ad un peggioramento anche severo della QoL. Per quanto riguarda gli schemi contenenti oxaliplatino, vi sono stati numerosi studi atti a valutare l’efficacia e/o la non inferiorità di diverse strategie di mantenimento.
Per quanto riguarda le combinazioni con anti-EGFR, non vi sono trial di fase III precedenti a questo. Il Trial Panama porta evidenze della superiorità in PFS della combinazione di 5-fluorouracile/acido folinico (FU/FA) più panitumumab versus solo FU/FA. E, infine, nel trial SAPPHIRE si è osservata una PFS similare per la terapia di mantenimento con FU/FA più panitumumab versus FOLFOX più panitumumab, in seguito a terapia di induzione.
Abbandonare tuttavia le fluoropirimidine risulta più difficile del previsto: terapie di mantenimento con gli anticorpi monoclonali da soli non hanno mostrato dati di efficacia soddisfacenti. Lo studio SAKK-4106 non ha dimostrato la non-inferiorita’ in PFS della sola osservazione rispetto al bevacizumab come monoterapia di mantenimento in seguito a terapia di induzione con FOLFOX o FOLFIRI associati a bevacizumab, così come nel PRODIGE 9, in seguito a terapia con FOLFOX e bevacizumab. Allo stesso modo, il trial VALENTINO non ha mostrato una non inferiorità della terapia di mantenimento con panitumumab da solo versus FU/FA + panitumumab in seguito a terapia di induzione con FOLFOX+panitumumab nei pazienti con tumore del colon retto avanzato RAS wt.
Nel tentativo di ridurre le tossicità a parità di efficacia, oltre a ridurre il numero di farmaci utilizzati nella terapia di mantenimento, già dal 2003 è nota la strategia del stop & go, grazie ad uno studio pubblicato sul Lancet da TS Maughan et al. che non mostra una differenza di sopravvivenza fra chi viene trattato con chemioterapia fino a progressione versus quelli trattati per sole 12 settimane e che poi riprendevano il trattamento a progressione. Su questo studio è poi basato il COIN-B, dove si confronta questa strategia a quella del mantenimento col solo cetuximab più il riavvio della chemioterapia a progressione: anche in questo caso, le differenze in overall survival non sono statisticamente significative. Ciò tenderebbe quindi a far ipotizzare una non utilità del cetuximab da solo versus la sola osservazione. Uno studio simile, invece, il trial non comparativo IMPROVE, dove si è studiato lo schema FOLFIRI + panitumumab fino a progressione versus FOLFIRI + Panitumumab con strategia stop & go, si è osservata una superiore PFS on treatment e minori effetti collaterali nella schedula intermittente rispetto a quella continua.
Cercare di ridurre gli effetti collaterali e aumentare la qualità della vita dei pazienti affetti da malattia metastatica e non guaribile dovrebbe rappresentare la priorità nella loro gestione clinica: le strategie di ulteriore riduzione del numero di farmaci non si sono mostrate globalmente efficaci. Sono necessari studi aggiuntivi che vadano a valutare popolazioni ideali che potrebbe beneficiare di questi schemi di terapia, come ad esempio pazienti con tumori del colon di sinistra, o che valutino nuove schedule che, a parità di efficacia, permettano una migliore la qualità della vita e riduzione degli effetti collaterali.
Carmine Pinto, Armando Orlandi, Nicola Normanno, Evaristo Maiello, Maria A Calegari, Lorenzo Antonuzzo, Roberto Bordonaro, Maria G Zampino, Sara Pini, Francesca Bergamo, Giuseppe Tonini, Antonio Avallone, Tiziana P Latiano, Gerardo Rosati, Alessio Aligi Cogoni, Alberto Ballestrero, Alberto Zaniboni, Mario Roselli, Stefano Tamberi, Carlo Barone 
Journal of Clinical Oncology, 2024 Jan. 5
