Le opzioni terapeutiche per pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) dalla terza linea in poi sono limitate. I risultati dello studio FRESCO hanno evidenziato l’efficacia dell’inibitore tirosinchinasico fruquintinib in una popolazione di pazienti asiatici affetti da mCRC chemiorefrattario. Fruquintinib e’ un potente e selettivo inibitore di VEGFR1-3, con limitato effetto off-target su altri recettori tirosino chinasici.
FRESCO-2 è uno studio internazionale, randomizzato, multicentrico, di fase 3, in doppio cieco, volto a confermare l’efficacia, in termini di OS e PFS, di fruquintinib in una ampia e globale popolazione di pazienti affetti da mCRC refrattario. Lo studio è stato necessario per poter traslare i dati di efficacia del farmaco in una popolazione maggiormente rappresentativa di quella che visitiamo nella pratica clinica, ovvero maggiormente pretrattata, dalla quarta linea di trattamento e precedentemente pretrattata con antiangiogenici (precedente trattamento anti-VEGF era un criterio di inclusione, così come precedente trattamento con trifluridina/tipiracile e/o regorafenib o intolleranza a tali agenti). Infatti, in un setting simile un altro TKI, il nintedanib, aveva fallito nel dimostrare un vantaggio di sopravvivenza rispetto al placebo.
Lo studio riguarda, in particolare, una selezione di 691 pazienti con tumore del colon-retto metastatico che abbiano già ricevuto le opzioni terapeutiche chemioterapiche e target standard, randomizzati in rapporto 2 a 1, a ricevere, rispettivamente, fruquintinib e placebo e stratificati secondo tre variabili – il trattamento ricevuto in precedenza (trifluridina/tipiracile o regorafenib, o entrambi), il profilo mutazionale di RAS (mutato o wild-type) e la durata della malattia metastatica (meno o più di diciotto mesi). Il trattamento con precedente regorafenib era consentito in un subset predefinito di pazienti con un capping al 50% massimo della popolazione globale dello studio, anche allo scopo di poter verificare l’efficacia di fruquintinib in sottogruppi sia naive che experienced ad un TKI.
L’arruolamento è avvenuto tra agosto 2020 e dicembre 2021.
Nei due gruppi di trattamento l’età mediana era di 64 anni, il 73% dei pazienti aveva già ricevuto più di tre linee di trattamento e la quasi totalità (96%) aveva ricevuto una precedente terapia anti-VEGF.
L’analisi dei due gruppi di trattamento aventi queste caratteristiche cliniche e di malattia ben bilanciate ha prodotto i seguenti dati.
Ad un follow-up mediano di 11 mesi, fruquintinib ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza versus placebo, con una OS mediana di 7.4 mesi (95% CI 6.7–8.2) nel braccio sperimentale vs 4.8 mesi (95% CI 4.0–5.8) nel braccio di controllo (HR 0.66, 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001). Parallelamente, nei pazienti in trattamento con fruquintinib era di 3.7 mesi (95% CI 3.5–3.8), mentre quella dei pazienti in trattamento con placebo era 1.8 mesi (1.8–1.9) (HR 0.32, 95% CI 0.27–0.39, p<0.0001). Il vantaggio in termini di sopravvivenza mediana e di sopravvivenza libera da progressione si manteneva in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti trattati con inibitori di VEGF e i pazienti con una mutazione di KRAS. Il tasso di controllo di malattia è stato del 56% nel gruppo trattato con fruquintinib contro il 16% nel gruppo del placebo (95% CI 32.8-46.0; p<0.0001). ll trattamento sperimentale è stato complessivamente ben tollerato: nel 63% dei pazienti nel braccio sperimentale si sono verificate tossicità di grado 3 o più, la più frequente è stata l’ipertensione (14%) seguita da astenia (8%) e sindrome mano-piede (6%). Le tossicità sono risultate trattabili con terapia di supporto e riduzione della dose del farmaco.
Si sono verificate due morti correlate al trattamento, una per perforazione intestinale all’interno del gruppo sperimentale, una per arresto cardiaco all’interno del gruppo di controllo.
A 10 anni dall’introduzione di FTD/TPI e regorafenib, una nuova opzione terapeutica sarà disponibile per i nostri pazienti affetti da mCRC refrattario. Lo studio dimostra il valore dell’inibizione continua dell’angiogenesi anche nelle linee avanzate di trattamento ed è consistente con i recenti dati dello studio SUNLIGHT con FTD/TPI e bevacizumab nella terza linea.
Arvind Dasari, Sara Lonardi, Rocio Garcia-Carbonero, Elena Elez, Takayuki Yoshino, Alberto Sobrero, James Yao, Pilar García-Alfonso, Judit Kocsis, Antonio Cubillo Gracian, Andrea Sartore-Bianchi, Taroh Satoh, Violaine Randrian, Jiri Tomasek, Geoff Chong, Andrew Scott Paulson, Toshiki Masuishi, Jeremy Jones, Tibor Csőszi, Chiara Cremolini, Francois Ghiringhelli, Ardaman Shergill, Howard S Hochster, John Krauss, Ali Bassam, Michel Ducreux, Anneli Elme, Laurence Faugeras, Stefan Kasper, Eric Van Cutsem, Dirk Arnold, Shivani Nanda, Zhao Yang, William R Schelman, Marek Kania, Josep Tabernero, Cathy Eng; FRESCO-2 Study Investigators 
Lancet, 2023 Jul. 1
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