Il tumore luminale, che esprime i recettori per gli estrogeni (ER), HER2 negativo, è il sottotipo più comune tra i tumori alla mammella. Il trattamento cardine è l’endocrinoterapia, la cui efficacia è stata notevolmente migliorata grazie a farmaci che hanno come target il recettore per gli estrogeni, come ad esempio, i modulatori selettivi per ER, i degradatori selettivi per ER, gli antagonisti diretti di ER e gli inibitori dell’aromatasi. Sotto la spinta selettiva di questi trattamenti, possono instaurarsi delle mutazioni che predispongono all’insorgenza di uno stato di endocrino-resistenza, come ad esempio le mutazioni del gene che codifica per ER alfa (ESR1).
L’unico degradatore selettivo di ER alfa oggi largamente approvato ed utilizzato è fulvestrant, sia in monoterapia che in combinazione con gli inibitori di PI3K, di AKT, di mTOR o di CDK4/6. È tuttavia un farmaco con molteplici complessità quali la necessità di somministrazione intramuscolare, per la sua bassa biodisponibilità orale, e con iniezioni dolorose, che devono essere preferibilmente effettuate in strutture ospedaliere. Non da ultimo l’efficacia di fulvestrant nei pazienti con mutazione di ESR1 è limitata. Sorge quindi la necessità di sviluppare nuovi degradatori selettivi di ER orali, così da migliorare non solo l’efficacia del farmaco, ma anche la logistica di somministrazione.
Imlunestrant è un degradatore selettivo e antagonista puro di ER, orale, capace di penetrare il sistema nervoso centrale, che inibisce continuativamente ER anche nei pazienti con tumore alla mammella ESR1 mutato. Negli studi di fase 1 e di fase 2 ha mostrato principalmente tossicità di basso grado, farmacocinetica favorevole ed attività antitumorale interessante.
Lo studio EMBER-3 è un trial prospettico, di fase 3 randomizzato, open label, a tre bracci: imlunestrant in monoterapia, endocrinoterapia standard e Imlunestrant in associazione con CDK4/6 inibitori. Sono state arruolate 874 pazienti, con tumore alla mammella ER positivo, HER2 negativo, avanzato, progredito durante o dopo il trattamento con inibitori dell’aromatasi somministrati in monoterapia o in combinazione con CDK4/6 inibitori.
Gli endpoint primari erano la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con imlunestrant versus la terapia standard, sia tra le pazienti portatrici di mutazioni ESR1 che tra tutte le pazienti arruolate; inoltre è stata valutata la PFS tra le pazienti che hanno ricevuto imlunestrant-abemaciclib versus le pazienti che hanno ricevuto imlunestrant, indipendentemente dall’espressione di ESR1. Gli end points secondari erano: la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR) e la safety.
La popolazione è stata randomizzata in tre gruppi: 331 hanno ricevuto solo imlunestrant, 330 l’endocrinoterapia standard (Fulvestrant o Exemestane) e 213 la combinazione imlunestrant-abemaciclib.
È stata dimostrata una differenza statisticamente significativa di PFS per le pazienti con mutazione di ESR1 nel braccio trattato con imlunestrant rispetto alle pazienti trattate con l’endocrinoterapia standard, riportando rispettivamente 5.5 mesi vs 3.8 mesi (HR=0,62; 95% CI 0,46-0,82; p < 0,001). Tale superiorità non è stata confermata nella popolazione generale (5.6 mesi con imlunestrant vs 5.5 con la terapia standard). L’ORR nelle pazienti con una mutazione ESR1 è stata del 14% nel braccio trattato con imlunestrant e dell’8% nel braccio che riceveva ormonoterapia standard.
L’associazione di imlunestrant-abemaciclib rispetto a imlunestrant da solo ha dimostrato un vantaggio significativo in PFS di 9.4 mesi vs 5.5 rispettivamente, (HR=0,57; 95% CI 0,44-0,73); p < 0,001, indipendentemente dallo stato di mutazione di ESR1 o della pathway di PI3K. L’ORR con imlunestrant-abemaciclib vs imlunestrant è stata del 27% e del 12%, rispettivamente.
Gli autori segnalano inoltre la minore percentuale di progressioni encefaliche nelle pazienti che hanno ricevuto il trattamento sperimentale rispetto alla terapia standard, in accordo con dati preclinici che mostrano la penetranza e l’attività a livello encefalico dell’imlunestrant.
Il profilo di sicurezza di imlunestrant in monoterapia si è rivelato sovrapponibile all’endocrinoterapia standard (82.6% vs 84.3% di eventi avversi di qualsiasi grado), mentre sono stati percentualmente superiori nel braccio di combinazione con imlunestrant+abemaciclib (98.1%). Gli eventi avversi più frequenti sono stati astenia, diarrea, nausea, tendenzialmente tutti di basso grado. Eventi avversi gravi (grado e≥3) sono stati segnalati nel 10,4% dei pazienti che hanno ricevuto imlunestrant e nell’11,4% di quelli che hanno ricevuto la terapia standard. In ciascuno di questi due gruppi di trattamento, sei pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi, tra cui un decesso (per insufficienza ventricolare destra) che è stato considerato dall’investigatore correlato al trattamento con imlunestrant.
In conclusione, questo importante studio, pur avendo il limite della mancanza di un confronto diretto tra imlunestrant+abemaciclib vs fulvestrant-abemaciclib, ha dimostrato che il trattamento con imlunestrant in monoterapia ha determinato un aumento della PFS rispetto alla terapia standard esclusivamente nella popolazione di pazienti affette carcinoma mammario avanzato luminale con mutazioni ESR1. L’associazione con abemaciclib invece si è dimostrata superiore in termine di PFS rispetto al solo imlunestrant, indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1.
I risultati di questo studio sono in linea con quanto già riportato dallo studio EMERALD circa il beneficio dei SERD in monoterapia nella popolazione con mutazioni di ERS1, e suggeriscono inoltre una maggiore potenzialità di questa classe di farmaci se utilizzati in associazione a CDK4/6 inibitori.
Komal L Jhaveri, Patrick Neven, Monica Lis Casalnuovo, Sung-Bae Kim, Eriko Tokunaga, Philippe Aftimos, Cristina Saura, Joyce O’Shaughnessy, Nadia Harbeck, Lisa A Carey, Giuseppe Curigliano, Antonio Llombart-Cussac, Elgene Lim, María de la Luz García Tinoco, Joohyuk Sohn, André Mattar, Qingyuan Zhang, Chiun-Sheng Huang, Chih-Chiang Hung, Jorge Luis Martinez Rodriguez, Manuel Ruíz Borrego, Rikiya Nakamura, Kamnesh R Pradhan, Christoph Cramer von Laue, Emily Barrett, Shanshan Cao, Xuejing Aimee Wang, Lillian M Smyth, François-Clément Bidard; EMBER-3 Study Group 
The New England Journal of Medicine, 2024 Dec. 11
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