I farmaci immunoterapici di nuova generazione, come gli immune checkpoint inhibitors, sono stati introdotti da pochi anni nella pratica clinica, e le informazioni relative alla sicurezza e all’efficacia dei vaccini in pazienti che ricevevano tali terapie sono necessariamente meno solide rispetto ai dati accumulati negli anni nei pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi come la chemioterapia. Dal momento che si tratta di farmaci che per il loro stesso meccanismo d’azione interferiscono con la risposta immunitaria, appare giustificata la necessità di produrre dati a conferma sia della sicurezza della somministrazione dei vaccini, sia dell’efficacia protettiva.
Precedenti dati retrospettivi (in particolare lo studio INVIDIa, anch’esso condotto in Italia: INfluenza Vaccine Indication During therapy with Immune checkpoint inhibitors: a transversal challenge. The INVIDIa study, leggi abstract) avevano suggerito che il vaccino non compromettesse l’efficacia antitumorale del trattamento antitumorale, ma lasciavano dubbi sulla reale efficacia protettiva nei confronti dell’influenza. I soli dati retrospettivi, peraltro, non consentivano la produzione di una raccomandazione solida sull’impiego del vaccino nei pazienti oncologici in corso di immunoterapia. In questo scenario, è stato disegnato e condotto in Italia lo studio prospettico osservazionale INVIDIa-2 (INfluenza Vaccine Indication During therapy with Immune checkpoint inhibitors), con l’obiettivo di descrivere l’efficacia clinica della vaccinazione anti-influenzale in pazienti con neoplasia avanzata che ricevano immunoterapia.
Lo studio ha coinvolto 82 centri italiani, tra l’ottobre 2019 e il gennaio 2020. Il periodo di osservazione per l’analisi primaria comprendeva l’osservazione fino ad aprile 2020, coprendo quindi, casualmente, anche una parte della prima ondata della pandemia da SARS-CoV-2. Endpoint primario dello studio era l’incidenza, corretta per il tempo di “influenza like illness” (ILI). ILI, in accordo con la definizione dell’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), prodotta nel 2008 e aggiornata nel 2018, era definita come la comparsa rapida ed improvvisa di uno o più sintomi costituzionali e respiratori. Endpoint secondari erano la descrizione della severità degli eventi di ILI (con l’incidenza di complicanze definita come la diagnosi di polmonite sulla base di esami radiologici, la diagnosi di sovrainfezioni batteriche o altre complicanze clinicamente severe), nonché la descrizione della sicurezza del vaccino. Lo studio era stato dimensionato per garantire una potenza dell’80%, ipotizzando un’incidenza di ILI nei pazienti non vaccinati pari al 12%, un’efficacia del vaccino nel ridurre del 50% tale incidenza e una copertura vaccinale del 75% dei pazienti.
Lo studio ha visto l’inserimento di 1.279 pazienti, dei quali 1.188 erano valutabili per l’analisi dell’endpoint primario, vale a dire per l’incidenza di ILI. Circa la metà (per la precisione 581, pari al 48,9%) aveva ricevuto la vaccinazione anti-influenzale. Essendo la somministrazione del vaccino non randomizzata, in quanto lo studio era basato sulla semplice descrizione osservazionale, è stato osservato uno sbilanciamento (come atteso) delle caratteristiche dei pazienti vaccinati rispetto a quelli non sottoposti a vaccinazione. Nel dettaglio, i pazienti vaccinati erano mediamente più anziani (p < 0,0001), più frequentemente maschi (p = 0,004), più spesso con un performance status scaduto (p = 0,009), con una più alta proporzione di tumori del polmone rispetto ai casi non vaccinati (p = 0,01) e più frequentemente affetti da altre patologie concomitanti (p < 0,0001). L’incidenza complessiva di eventi per l’analisi di ILI è risultata pari all’8,2% (98 pazienti), in particolare pari all’8,8% nei pazienti vaccinati e pari al 7,7% nei pazienti non vaccinati. L’analisi dell’endpoint primario non ha evidenziato differenze significative nel rischio di ILI tra i pazienti vaccinati e i pazienti non vaccinati, con un tempo all’occorrenza di ILI simile nei 2 gruppi (p = 0,62). La durata mediana di sintomi “ILI” è risultata simile nei pazienti vaccinati e in quelli non vaccinati (7 giorni e 8,5 giorni, rispettivamente; p = 0,82). Peraltro, la frequenza di eventi associati a complicanze è risultata significativamente meno frequente nel gruppo di pazienti vaccinati rispetto ai pazienti non vaccinati (11,8% vs 38,3% rispettivamente; p = 0,002). Analogamente, è stata descritta una frequenza significativamente minore di ricorso a terapie endovenose per la gestione degli eventi di ILI nei pazienti vaccinati rispetto ai pazienti non vaccinati (11,8% vs 29,8%; p = 0,027). La frequenza di eventi di ILI letali è risultata pari a 0% nei pazienti vaccinati e 4,3% nei pazienti che non avevano ricevuto la vaccinazione. Molto bassa è stata l’incidenza di eventi avversi attribuiti alla vaccinazione (1,5%, di grado lieve o moderato).
Pur non avendo dimostrato una riduzione di eventi “influenza-like”, I risultati dello studio hanno evidenziato un’associazione tra la vaccinazione e la minore incidenza di eventi severi. Anche in assenza di un risultato significativo nell’endpoint primario dello studio, questo risultato rappresenta comunque un dato a sostegno dell’importanza della vaccinazione anti-influenzale nei pazienti oncologici in trattamento immunoterapico.
AIOM è stata la prima società scientifica al mondo, nel 2014, a stilare le Raccomandazioni per la vaccinazione antinfluenzale nei pazienti oncologici. Le raccomandazioni sono state aggiornate, qualche mese fa, durante l’emergenza legata alla pandemia (leggi testo). Purtroppo la percentuale di pazienti oncologici vaccinati contro l’influenza non è aumentata negli anni, anzi è diminuita: nelle stagioni 2006/2007 e 2007/2008, la percentuale di pazienti oncologici vaccinati (tra i 18 e i 64 anni) era, rispettivamente, pari al 26% e 21%. Nelle campagne vaccinali del 2016/2017 e 2017/2018, la copertura è scesa al 19%. Naturalmente l’attenzione mediatica è stata monopolizzata, nell’ultimo anno, dal problema Covid, ma dal momento che la contemporanea circolazione del virus influenzale e di Covid-19, caratterizzati da una sintomatologia respiratoria in parte sovrapponibile, pone gravi problematiche gestionali cliniche e organizzative, che possono mettere ancor più sotto pressione il sistema sanitario, AIOM sottolinea che la vaccinazione anti-influenzale rimane un importante tema per la gestione dei pazienti oncologici.
L’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) raccomanda quindi che i malati oncologici, i familiari, i caregiver e le persone che vivono a stretto contatto con chi è colpito da neoplasia si vaccinino contro l’influenza stagionale. In questo contesto, i risultati dello studio INVIDIa-2 contribuiscono a rafforzare la raccomandazione anche per i pazienti in trattamento immunoterapico. I vaccini sono una delle grandi conquiste della medicina e dell’umanità, e ogni tentativo di ottimizzarne l’impiego serve potenzialmente a salvare vite umane. Nei pazienti oncologici in particolare, proteggere contro le infezioni significa non vanificare i progressi fatti nell’efficacia dei trattamenti antitumorali.
Melissa Bersanelli, Diana Giannarelli, Ugo De Giorgi, Sandro Pignata, Massimo Di Maio, Alberto Clemente, Elena Verzoni, Raffaele Giusti, Marilena Di Napoli, Giuseppe Aprile 11, Paola Ermacora 12, Annamaria Catino 13, Vieri Scotti 14, Francesca Mazzoni 15, Pamela Francesca Guglielmini 16, Antonello Veccia 17, Marco Maruzzo, Ernesto Rossi, Francesco Grossi, Chiara Casadei, Corrado Ficorella, Vincenzo Montesarchio, Francesco Verderame, Mimma Rizzo, Giorgia Guaitoli, Lucia Fratino, Caterina Accettura, Manlio Mencoboni, Fable Zustovich, Cinzia Baldessari, Saverio Cinieri, Andrea Camerini, Letizia Laera, Mariella Sorarù 33, Paolo Andrea Zucali, Valentina Guadalupi, Francesco Leonardi, Marcello Tiseo, Michele Tognetto, Francesco Di Costanzo, Carmine Pinto, Giorgia Negrini, Antonio Russo, Maria R Migliorino, Marco Filetti, Sebastiano Buti, FICOG group (Federation of Italian Cooperative Oncology Groups) 
Journal for immunotherapy of cancer, May 2021
