Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) rimane una patologia a prognosi infausta nonostante le recenti acquisizioni terapeutiche. Diversi lavori evidenziano come il PSMA (prostate-specific membrane antigen) sia un antigene altamente espresso nel mCRPC e possa esser facilmente determinato mediante l’esecuzione di PET con 68-Gallio-PSMA-11. Il radiofarmaco Lutetium-177 (177Lu)–PSMA-617 è un ligando radioattivo capace di legare le cellule che esprimono questo antigene sulla propria superficie e di emettere particelle beta in prossimità del microambiente tumorale, con conseguente effetto citotossico. Sulla base di questi presupposti è stato disegnato lo studio VISION, un trial internazionale open-label prospettico, randomizzato di fase III. I criteri di inclusione prevedevano che i pazienti avessero ricevuto uno o più terapie ARTA (androgen receptor targeting agent) e una o due linee di chemioterapia, positività delle lesioni alla PET con gallio-68 (68Ga) PSMA-11 e nessuna lesione negativa alla captazione con il tracciante. Sono stati arruolati 831 pazienti, randomizzati 2:1 tra braccio sperimentale, che prevedeva un’infusione intravenosa di 177Lu-PSMA-617 alla dose di 7.4 GBq ogni 6 settimane per un numero di cicli compresi tra 4 e 6, in aggiunta alla terapia standard versus terapia standard (terapie ormonali di nuova generazione, corticosteroidi, radioterapia, bisfosfonati; non permessi chemioterapia, immunoterapia, il radium-223 (223Ra) e i trattamenti sperimentali). Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), gli endpoint secondari principali la risposta obiettiva, il controllo di malattia e il tempo alla comparsa dei primi eventi scheletrici sintomatici o la morte del paziente. Endpoint addizionali secondari: il profilo di sicurezza del 177Lu-PSMA-617, la qualità di vita dei pazienti, il dolore e le variazioni dei livelli di bio-markers in relazione alla terapia (tra i quali il PSA).
La terapia con 177Lu-PSMA-617 è risultata associata ad un significativo prolungamento della OS mediana 15.3 vs 11.3 mesi (HR 0.62; 95% CI 0.52 – 0.74; p<0.001) e della PFS mediana 8.7 vs. 3.4 mesi, (HR 0.40, 99.2% CI 0.29 – 0.57, p<0.001). Il tempo alla comparsa dei primi eventi scheletrici sintomatici è risultato pari a 11.5 mesi del braccio sperimentale contro i 6.8 mesi di quello di controllo (HR 0.50; 95% CI, 0.40-0.62; P<0.001). Tra i pazienti con lesioni misurabili secondo i criteri RECIST, è stata osservata una risposta completa nel 9.2% di quelli appartenenti al gruppo trattato con 177Lu-PSMA-617 e in nessuno tra quelli del gruppo di controllo, mentre si è riscontrata una risposta parziale nel 41.8% dei pazienti del braccio sperimentale contro il solo 3% del braccio di controllo. Il trattamento sperimentale ha registrato una maggiore incidenza di eventi avversi di grado >=3 (52.7% vs. 38.0%). L’analisi di qualità di vita (i cui dettagli non sono presentati nella pubblicazione) ha documentato un beneficio a favore del trattamento sperimentale in termini di tempo al deterioramento della qualità di vita. In conclusione, lo studio dimostra che la terapia con 177Lu-PSMA-617 in aggiunta allo standard of care determini un incremento statisticamente significativo sia della PFS sia della OS. Il principale limite dello studio è legato all’eterogeneità dei trattamenti della terapia standard e l’impossibilità di somministrare il trattamento sperimentale con altre terapie sistemiche, tra queste la chemioterapia, in quanto non esistono dati di sicurezza per la somministrazione concomitante di questi farmaci. Alla luce dei dati di efficacia è attualmente in corso l’approvazione da parte degli enti regolatori internazionali ed il suo inserimento all’interno degli algoritmi terapeutici delle principali linee guida internazionali.
Oliver Sartor, M.D., Johann de Bono, M.B., Ch.B., Ph.D., Kim N. Chi, M.D., Karim Fizazi, M.D., Ph.D., Ken Herrmann, M.D., Kambiz Rahbar, M.D., Scott T. Tagawa, M.D., Luke T. Nordquist, M.D., Nitin Vaishampayan, M.D., Ghassan El-Haddad, M.D., Chandler H. Park, M.D., Tomasz M. Beer, M.D., et al., for the VISION Investigators 
The New England Journal of Medicine, September 16, 2021
