Il carcinoma duttale pancreatico rimane uno dei tumori più letali, con una sopravvivenza a 5 anni del 3% in pazienti con diagnosi di malattia metastatica. Due schemi terapeutici, FOLFIRINOX e la doppietta con nab-paclitaxel+gemcitabina, hanno da sempre rappresentato il trattamento standard di prima linea.
NALIRIFOX è uno schema terapeutico contenete irinotecano liposomiale pegilato (nal-IRI): in questa formulazione, il farmaco rimane in circolo per un tempo maggiore prima della sua trasformazione nel metabolita attivo SN-38 che viene poi eliminato. Per dosi equivalenti, l’irinotecan liposomiale può raggiungere una maggior concentrazione intratumorale attiva rispetto al farmaco libero.
Lo schema contenente nal-IRI è stato sviluppato nel trial NAPOLI 1 e testato, in pazienti pretrattati con gemcitabina, in uno studio di fase I/II.
NAPOLI 3 è uno studio randomizzato, open-label, di fase III, condotto in 187 centri presenti in Europa, America, Asia ed Australia, con lo scopo di confrontare l’efficacia e la sicurezza in prima linea, dello schema NALIRIFOX rispetto alla doppietta standard con nab-paclitaxel + gemcitabina in pazienti con diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, non pretrattati, ECOG PS 0-1, malattia misurabile in TC o RM secondo criteri RECIST v1.1. Sono stati ammessi nello studio anche pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di chemioterapia adiuvante più di 12 mesi prima dell’arruolamento, in assenza di tossicità correlata al trattamento precedente.
In circa 18 mesi, 770 soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere NALIRIFOX g1-15 q28 (irinotecano liposomiale 50 mg/m2, oxaliplatino 60 mg/m2, levofolene 400 mg/m2, e fluorouracile 2400 mg/m2, in infusione continua per 46 ore) o la doppietta nab-paclitaxel 125 mg/m2 + gemcitabina 1000 mg/m2, g1-8-15 q28. È stata fatta una stratificazione per regione geografica (Nord America vs Asia orientale vs resto del mondo), ECOG PS (0 vs 1) e metastasi epatiche (sì vs no). L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). I dati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 16.1 mesi.
La sopravvivenza mediana è stata di 11.1 mesi (95% CI 10.0–12.1) con NALIRIFOX vs 9.2 mesi (95% CI 8.3–10.6) con nab-paclitaxel + gemcitabina (HR 0.83; 95% CI 0.70–0.99; p=0.036). La probabilità di sopravvivenza a 18 mesi è stata del 26.2% (95% CI 20.9–31.7) nel braccio sperimentale e del 19.3% (95% CI 14.8–24.2) nel braccio standard.
Tra gli endpoint secondari, la progressione libera da malattia (PFS) mediana è stata di 7.4 mesi (95% CI 6.0–7.7) nel braccio NALIRIFOX e 5.6 mesi (95% CI 5.3–5.8) nel braccio nab-paclitaxel + gemcitabina (HR 0.69 [0.58–0.83]; p<0.0001). La durata mediana di risposta di malattia è stata di 7.3 mesi (95% CI 5.8–7.6) nel gruppo NALIRIFOX e 5.0 mesi (95% CI 3.8–5.6) nel gruppo nab-paclitaxel + gemcitabine (HR 0.67 [95% CI 0.48–0.93]). Effetti collaterali di grado 3-4, relati alla terapia, sono stati percentualmente identici nei due bracci dello studio: 322 (87%, principalmente neutropenia, diarrea ed ipokaliemia) dei 370 pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX vs 326 (86%, principalmente neutropenia, anemia e neuropatia periferica) dei 379 pazienti che hanno ricevuto nab-paclitaxel + gemcitabina. Le morti tossiche relate alla terapia sono state simili in entrambi i bracci (nel 2% dei pazienti in entrambi i casi).
Nel 50% dei casi, i pazienti hanno ricevuto una terapia di seconda linea.
Lo studio NAPOLI 3 suggerisce che NALIRIFOX può essere considerato come una nuova opzione terapeutica standard in prima linea, visto il vantaggio in OS, PFS e la discreta tollerabilità del trattamento in una così ampia ed eterogenea popolazione. Sono attualmente in corso ulteriori analisi per valutare la qualità di vita e la ricerca di fattori predittivi molecolari. Sarebbero auspicabili studi di confronto tra irinotecan liposomiale rispetto alla formulazione tradizionale allo scopo di valutarne i vantaggi.
Zev A Wainberg, MD – Davide Melisi, MD – Teresa Macarulla, MD – Roberto Pazo Cid, MD – Sreenivasa R Chandana, MD – Christelle De La Fouchardière, MD – Andrew Dean, MD – Igor Kiss, MD – Woo Jin Lee, MD – Thorsten O Goetze, MD – Eric Van Cutsem, MD – A Scott Paulson, MD – Tanios Bekaii-Saab, MD – Shubham Pant, MD – Richard A Hubner, MD –
Zhimin Xiao, MD – Huanyu Chen, PhD – Fawzi Benzaghou, MD – Eileen M O’Reilly, MD 
The Lancet Journal, October 07, 2023
