Attualmente i pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon che presentano deficit di riparazione del mismatch repair (dMMR) in stadio III vengono trattati con chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidina e oxaliplatino. Questa alterazione molecolare può essere riscontrata nel 10-15% circa dei pazienti con cancro del colon non metastatico. In questi pazienti l’efficacia della chemioterapia è limitata, al contrario l’immunoterapia neoadiuvante ha mostrato, in numerosi studi anche se con casistica limitata, risultati promettenti.
NICHE-2 è uno studio fase 2, multicentrico, a braccio singolo in cui sono stati arruolati dal 4 luglio 2017 al 18 luglio 2022 un totale di 115 pazienti con tumore del colon dMMR localmente avanzati non precedentemente trattati con chemioterapia. I pazienti ricevevano due dosi di nivolumab (3 mg/kg), con la prima dose somministrata il giorno 1 e la seconda il giorno 15, e una dose di ipilimumab (1 mg/kg) al giorno 1. L’intervento chirurgico doveva essere eseguito presso uno dei sei centri partecipanti nei Paesi Bassi entro sei settimane dall’arruolamento nello studio e, successivamente, veniva valutata la risposta tumorale tramite valutazione patologica del tumore vitale residuo nel campione di resezione.
I criteri di inclusione nello studio NICHE-2 includevano la diagnosi istologica adenocarcinoma del colon in stadio clinico II o III, dMMR, non trattato in precedenza, ritenuto resecabile. Invece, la presenza di un’ostruzione clinica, pregressa immunoterapia e malattie autoimmuni attive impedivano ai pazienti la partecipazione allo studio.
Endpoint primario dello studio era la sicurezza, intesa come un intervento chirurgico eseguito entro e non oltre sei settimane dalla fine dell’immunoterapia neoadiuvante, con una tolleranza massima di ulteriori due settimane. Ulteriore endpoint primario dello studio era l’efficacia in termini sopravvivenza libera da malattia a 3 anni. Endpoint secondario dello studio era la valutazione del grado di risposta patologica, effettuata centralmente.
Una risposta patologica è stata osservata in 109 pazienti su 111 (98%; IC 95% 94-100), inclusi 105 pazienti (95%; IC 95%, 89-98) con una risposta patologica maggiore e 75 (68%; 95 % CI, 58-76) con una risposta patologica completa. Quattro pazienti hanno avuto una risposta parziale, con una percentuale di tumore vitale dal 18% al 35%. Solo un paziente, con il 60% di tumore vitale residuo, non ha presentato risposta. Una risposta patologica completa è stata osservata in una percentuale più elevata di pazienti con sindrome di Lynch rispetto a quelli senza (79% contro 61%). Con un follow-up mediano di 26,2 mesi (range 9,1-65,3), non sono state osservate recidive della malattia.
Effetti avversi sono stati osservati in 73 pazienti, la maggior parte di questi di grado 1 o 2. Solo cinque pazienti hanno manifestato effetti di grado 3 o 4 come rush cutaneo, miosite ed epatite.
In conclusione, lo studio NICHE-2 ha mostrato come il trattamento con doppio blocco immunitario con un anti-PD-1 più anti-CTLA-4 in pazienti con cancro del colon dMMR localmente avanzato ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e ha prodotto risposte patologiche nel 98% dei pazienti dopo sole 4 settimane di trattamento, con una risposta patologica maggiore osservata nel 95% dei pazienti e una risposta patologica completa osservata nel 68%. La rilevanza di questi risultati è tale che porterà ad un radicale cambiamento dell’approccio di questa patologia nel caso di dMMR, spostando da una terapia adiuvante ad una neoadiuvante, da chemioterapia a immunoterapia (in maniera analoga a quanto successo per le neoplasie del retto con dMMR).
Myriam Chalabi, Yara L Verschoor, Pedro Batista Tan, Sara Balduzzi, Anja U Van Lent, Cecile Grootscholten, Simone Dokter, Nikè V Büller, Brechtje A Grotenhuis, Koert Kuhlmann, Jacobus W Burger, Inge L Huibregtse, Tjeerd S Aukema, Eduard R Hendriks, Steven J Oosterling, Petur Snaebjornsson, Emile E Voest, Lodewyk F Wessels, Regina G Beets-Tan, Monique E Van Leerdam, Ton N Schumacher, José G van den Berg, Geerard L Beets, John B Haanen 
The New England Journal of Medicine, 2024 Jun. 16
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