Questo studio di fase II, i cui dati sono stati presentati all’ultimo ASCO e contestualmente pubblicati su Lancet Oncology, ha l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’associazione di olaparib (inibitore di PARP che in uno studio precedente aveva mostrato risultati promettenti in pazienti con carcinoma prostatico portatori di mutazione di uno dei geni per la riparazione del DNA secondo ricombinazione omologa o “homologous recombination repair” – HRR) con abiraterone in pazienti affetti da adenocarcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione candidati a ricevere terapia con abiraterone. Questa combinazione viene supportata da dati preclinici comprovanti una sinergia tra le due molecole, dovuta a due meccanismi principali: il primo è che PARP sembra essere coinvolto nell’attività trascrizionale indotta dal recettore androgenico, dunque la sua inibizione interferirebbe con tale processo; in secondo luogo, il recettore androgenico, a sua volta, giocherebbe un ruolo nella regolazione di geni coinvolti nella riparazione del DNA, pertanto la sua down-regulation creerebbe il così detto fenotipo “BRCAness”, più suscettibile agli inibitori di PARP sulla base del principio conosciuto come ‘synthetic lethality’, già ampiamente studiato per altri tipi di neoplasie. Dopo una prima fase di dose-escalation, 142 pazienti sono stati arruolati, indipendentemente dalla presenza o meno di deficit della HRR e randomizzati a ricevere olaparib 300 mg BID + abiraterone 1000 mg die (71 pz) versus placebo + abiraterone (71 pz). Per la porzione randomizzata dello studio, i pazienti dovevano aver ricevuto una precedente chemioterapia a base di docetaxel per la malattia resistente alla castrazione, avere ricevuto al massimo due precedenti linee chemioterapiche e non avere ricevuto alcuna terapia con i nuovi agenti ormonali. La combinazione olaparib + abiraterone ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) rispetto alla terapia con placebo + abiraterone nella popolazione intention-to-treat (13,8 mesi versus 8,2 mesi; HR=0,65; p = 0,034), così come nel sottogruppo di 21 pazienti in cui è stata riscontrata una mutazione della HRR (17,8 versus 6,5 mesi) e nei 35 pazienti wild-type (15 versus 9,7 mesi), suggerendo che la sinergia tra i due farmaci si possa concretizzare in un beneficio clinico indipendentemente dalla presenza di un deficit genetico. I dati circa le risposte obiettive, le risposte biochimiche e quelle relative ai tassi di cellule tumorali circolanti sono simili tra i due gruppi, a dimostrazione dell’importante efficacia di abiraterone; pertanto il vantaggio in rPFS potrebbe essere attribuito ad una maggiore proporzione di pazienti con una stabilità di malattia e con conseguente aumentata durata della risposta nel gruppo sperimentale. Gli effetti collaterali di grado lieve più frequenti nel gruppo di trattamento con olaparib sono stati la nausea (37%) e la stipsi (25%). In generale, nel braccio sperimentale si è osservata una maggiore incidenza di eventi di grado 3-4 (54% versus 28%), quali l’anemia (21% versus 0%), le polmoniti (6% versus 4%) e l’infarto del miocardio (6% versus 0%); nonché di eventi avversi seri e clinicamente significativi (anemia, neutropenia febbrile, polmoniti), inclusi eventi cardiovascolari.
Sulla base di questo primo studio in cui si dimostra un beneficio clinico nell’associazione di un inibitore di PARP con un nuovo agente ormonale largamente utilizzato nella pratica clinica nei pazienti non selezionati, ci si aspetta che la combinazione verrà studiata nel prossimo futuro anche in I linea, ovvero nei pazienti non sottoposti a chemioterapia per la malattia castration resistant. Sono invece già in corso due studi in pazienti con deficit della HRR: il primo confronta abiraterone versus olaparib versus un braccio di combinazione olaparib + abiraterone in I linea; l’altro valuta l’efficacia di olaparib in monoterapia versus enzalutamide o abiraterone in pazienti in progressione dopo un precedente trattamento con un nuovo agente ormonale (studio PROfound).
Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, Sala N, Jones R, Kocak I, Chiuri VE, Jassem J, Fléchon A, Redfern C, Goessl C, Burgents J, Kozarski R, Hodgson D, Learoyd M, Saad F.
The Lancet Oncology, 2018 June 4
