Il tumore metastatico della prostata resistente alla castrazione (mCRPC) è una patologia a cattiva prognosi ed eterogenea dal punto di vista molecolare; circa il 20%–30% dei pazienti con mCRPC presenta delle alterazioni nei geni della riparazione del DNA, tra cui quelli implicati nei meccanismi di ricombinazione omologa (HRR). Lo studio PROfound (de Bono J. et al., N Engl J Med., 2020) è il primo studio che ha dimostrato un beneficio significativo in sopravvivenza (rPFS e OS) dalla terapia con il PARP inibitore olaparib rispetto a enzalutamide o abiraterone nei pazienti con mCRPC e un’alterazione dei geni HRR sul tessuto tumorale. I pazienti arruolati erano stati testati per la ricerca di alterazioni in 15 geni prespecificati sul tessuto tumorale: geni BRCA1, BRCA2, o ATM (coorte A) e altri geni del sistema HRR (coorte B).
Il gold standard per l’individuazione delle alterazioni nei geni HRR nei pazienti con mCRPC è attualmente il test NGS su tessuto tumorale; tuttavia, vi sono casi in cui questo test presenta dei problemi, per esempio difficoltà nel reperimento di blocchetti fissati in formalina e inclusi in paraffina, che possono impedire l’utilizzo di materiali d’archivio, le percentuali di successo non ottimali nei pazienti con lesioni viscerali non accessibili e le difficoltà tecniche nell’ottenere campioni di tessuto da pazienti con metastasi esclusivamente ossee. Nello studio PROfound il tasso di successo del test NGS su tessuto era del 69%. L’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) è una metodica in evoluzione nella valutazione dei pazienti con mCRPC, che rappresenta un approccio aggiuntivo all’analisi su tessuto, particolarmente utile quando non sono disponibili campioni di tessuto tumorale.
Nell’analisi esploratoria di questo studio, è stata valutata l’efficacia di olaparib rispetto al controllo nei pazienti con alterazioni dei geni BRCA/ATM (appartenenti alla coorte A dello studio PROfound) valutate su ctDNA tramite il test FoundationOne®Liquid CDx come test addizionale per identificare pazienti suscettibili di terapia con PARP inibitore. Gli endpoint riportati erano la rPFS, l’OS e l’ORR.
Dei 181 pazienti inclusi nella coorte A che avevano dato il consenso per la raccolta dei campioni di plasma per ctDNA, era disponibile il risultato del test per 139 pazienti (76.8%) e in 111 pazienti (79.9%) sono state identificate alterazioni dei geni BRCA/ATM. Per 42 pazienti il test del ctDNA è fallito, principalmente a causa del guasto tecnico di una singola piastra. Complessivamente, 28 pazienti avevano alterazioni BRCA/ATM sul tessuto tumorale con il ctDNA negativo (concordanza di circa 80%). Dei 111 pazienti inclusi, 73 pazienti hanno ricevuto olaparib e 38 hanno ricevuto la terapia a scelta dello sperimentatore. Le caratteristiche demografiche e basali dei pazienti con alterazioni BRCA/ATM valutate mediante ctDNA erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento e sovrapponibili a quelle dei pazienti della popolazione ITT della coorte A.
Nel sottogruppo di pazienti con alterazioni BRCA/ATM riscontrate su ctDNA, la rPFS è risultata più lunga nel gruppo olaparib rispetto al gruppo di controllo (mediana 7.4 vs. 3.5 mesi; HR 0.33; 95% CI 0.21-0.53; P < 0.0001). I tassi di rPFS a 6 e 12 mesi sono state rispettivamente 61% e 20% nel gruppo olaparib e 24% e 7% nel gruppo di controllo. Questi risultati sono paragonabili a quelli della popolazione ITT della Coorte A. Nei 28 pazienti con NGS sul tessuto tumorale positivo per alterazioni di BRCA/ATM ma ctDNA negativo, anche la rPFS è risultata più lunga nel gruppo olaparib rispetto a con il gruppo di controllo (mediana 10.9 vs. 3.5 mesi; HR 0.11; 95% CI, 0.03-0.35). Anche l’OS è risultata maggiore nei pazienti del gruppo olaparib (HR 0.58; 95% CI, 0.37-0.92; P = 0.01), analogamente alla popolazione ITT. Per quanto riguarda il tasso di risposte, l’ORR era maggiore nel gruppo olaparib (39.5%) rispetto al gruppo di controllo (4.8%).
Questi risultati suggeriscono la possibile utilità clinica dell’analisi del ctDNA come alternativa al test NGS su tessuto per identificare i pazienti affetti da mCRPC con alterazioni dei geni del sistema HRR che possono beneficiare del trattamento con olaparib quando la valutazione sul tessuto non possa essere effettuata per quantità insufficiente di materiale o quando il test sia fallito.
Nobuaki Matsubara; Johann de Bono; David Olmos; Giuseppe Procopio; Satoru Kawakami; Yüksel Ürün; Robbert van Alphen; Aude Flechon; Michael A. Carducci; Young Deuk Choi; Sebastien J. Hotte; Ernesto Korbenfeld; Gero Kramer; Neeraj Agarwal; Kim N. Chi; Simon Dearden; Christopher Gresty; Jinyu Kang; Christian Poehlein; Elizabeth A. Harrington ; Maha Hussain 
Clinical Cancer Research, Jan. 04 2023
