Lo studio di fase III in aperto PARADIGM ha randomizzato 802 pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico RAS wild type, non precedentemente trattati per la malattia metastatica a ricevere chemioterapia secondo regime mFOLFOX6 in associazione a panitumumab o bevacizumab. L’end point primario era rappresentato dall’Overall Survival (OS), mentre Progression-Free Survival (PFS), Response Rate (RR), durata della risposta e tasso di pazienti sottoposti con successo a resezione ad intento curativo (definita come R0 nel post-operatorio) rappresentavano gli end-point secondari. A seguito delle crescenti evidenze a sostegno ruolo predittivo della sede tumorale nella risposta ad anti EGFR (Arnold D.,Ann Oncol. 2017 e Tejpar S. JAMA Oncol. 2017), il disegno dello studio è stato revisionato nel Maggio 2019 così da poter rilevare una differenza in sopravvivenza statisticamente significativa fra i due bracci di trattamento anche all’interno del sottogruppo di pazienti con carcinoma a primitività del tratto sinistro del colon. Il campione includeva 604 pazienti (75%) con carcinoma del tratto sinistro del colon, 187 (23%) pazienti con carcinoma del tratto di destra e 11 (2%) pazienti con lesioni primitive sincrone bilaterali.
Nella analisi finale pubblicata il 18 aprile 2023 su JAMA Oncology, la combinazione di mFOLFOX6 con panitumumab ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza statisticamente significativo rispetto alla combinazione con bevacizumab, sia nella popolazione con tumore a partenza del colon di sinistra (37.9 vs 34.3 mesi, HR 0.82, CI [0.68-0.99] p=0.03), sia nella popolazione globale (OS 36.2 vs 31.3 mesi, HR 0.84, CI [0.72-0.98] p=0.03). È tuttavia doveroso sottolineare come nell’analisi di sottogruppo dei pazienti affetti carcinoma colon di destra non sia emersa nessuna differenza significativa in termini di sopravvivenza fra il braccio di trattamento con panitumumab e quello con bevacizumab (20.2 mesi vs 23.2 mesi HR 1.09, CI [0.79-1.51]). Questo dato suggerirebbe quindi che il vantaggio di OS nella popolazione globale sia principalmente dovuto alla maggiore efficacia della terapia con anti-EGFR nella sottopopolazione con tumore del colon di sinistra.
Per quanto riguarda gli end-point secondari, nonostante il braccio mFOLFOX6+panitumumab si associasse ad un maggiore RR, ad un maggior tasso di resezioni curative ed a risposte più durature rispetto al braccio mFOLFOX6+bevacizumab, i due trattamenti hanno evidenziato una PFS sostanzialmente sovrapponibile (13.1 vs 11.9 mesi, HR 1.00 [0.83-1.20] nei tumori del colon di sinistra e 12.2 vs 11.4 mesi, HR 1.05 [0.90-1] overall). La discordanza fra PFS e OS può essere attribuita a diversi aspetti. Innanzitutto, la precoce riduzione del carico di malattia ottenuta dall’associazione di chemioterapia ed anti-EGFR potrebbe aver favorito l’efficacia delle linee successive di trattamento. D’altro canto, la maggiore percentuale di pazienti sottoposti a resezione curativa nel braccio con panitumumab rispetto al braccio con bevacizumab (18.3% vs 11.6% nei tumori del colon di sinistra e 16.5% vs 10.9% nella popolazione generale) potrebbe aver determinato una sottostima della PFS, calcolata nello studio come tempo dalla randomizzazione all’ultima rivalutazione pre-chirurgia. I due farmaci presentavano i profili di tossicità attesi con prevalenza di rash acneiforme, paronichia ed ipomagnesemia per panitumumab ed ipertensione ed epistassi per bevacizumab.
Fra i principali limiti dello studio va menzionata l’esclusione dal trial dei pazienti che avevano precedentemente ricevuto oxaliplatino, motivo per cui non è chiaro se questi risultati possano essere applicati ai casi di recidiva di malattia dopo trattamento adiuvante con FOLFOX/XELOX. In secondo luogo, bisogna specificare come l’analisi sia stata condotta confrontando l’associazione di anti EGFR o VEGF a mFOLFOXm e che questi dati non siano stati confermati nell’associazione con FOLFIRI. Infine, nell’analisi non sono disponibili i dati su instabilità microsatellitare, BRAF ed HER2.
In conclusione, al netto dei limiti dello studio, l’aggiunta di panitumumab alla chemioterapia standard nei pazienti affetti da carcinoma del colonretto di sinistra metastatico e RAS wt ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza non trascurabile rispetto a bevacizumab.
Jun Watanabe, Kei Muro, Kohei Shitara, Kentaro Yamazaki, Manabu Shiozawa, Hisatsugu Ohori, Atsuo Takashima, Mitsuru Yokota, Akitaka Makiyama, Naoya Akazawa, Hitoshi Ojima, Yasuhiro Yuasa, Keisuke Miwa, Hirofumi Yasui, Eiji Oki, Takeo Sato, Takeshi Naitoh, Yoshito Komatsu, Takeshi Kato, Masamitsu Hihara, Junpei Soeda, Toshihiro Misumi, Kouji Yamamoto, Kiwamu Akagi, Atsushi Ochiai, Hiroyuki Uetake, Katsuya Tsuchihara, Takayuki Yoshino 
JAMA, 2023 Apr. 18
