Il carcinoma della cervice uterina rappresenta ad oggi un’importante sfida per la salute pubblica sia dal punto di vista della prevenzione che del trattamento. Sebbene infatti si tratti nella maggior parte dei casi di una neoplasia prevenibile attraverso la vaccinazione contro il Papilloma Virus (HPV) e diagnosticabile precocemente attraverso le metodiche di screening (citologia cervicale o test per la ricerca dell’HPV DNA), si stimano tuttora a livello globale circa 600.000 nuove diagnosi all’anno e circa 300.000 morti all’anno.
Da oltre 20 anni lo standard terapeutico per il trattamento del carcinoma della cervice uterina localmente avanzato è stato rappresentato dall’associazione di chemio-radioterapia concomitante seguito da brachiterapia. Nonostante il beneficio in sopravvivenza dimostrato dalla terapia di combinazione, i tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) a 5 anni oscillano tra il 47% e l’80%, con prognosi peggiore descritta negli stadi più avanzati e con coinvolgimento linfonodale.
Nella malattia avanzata, persistente e ricorrente l’anticorpo monoclonale anti PD-1 Pembrolizumab ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS e OS in associazione a chemioterapia a base di platino +/- Bevacizumab rispetto alla chemioterapia standard.
Alla luce di questi risultati lo studio KEYNOTE-A18, recentemente pubblicato su The Lancet, ha valutato l’efficacia della combinazione di Pembrolizumab in associazione a chemio-radioterapia concomitante e come successiva terapia di mantenimento rispetto alla sola chemio-radioterapia nel tumore della cervice uterina localmente avanzato di nuova diagnosi.
In questo studio di fase III randomizzato 1060 pazienti, arruolate da 176 Centri in 30 Paesi, con nuova diagnosi di tumore della cervice uterina localmente avanzato stadio FIGO 2014 IB2-IIB con interessamento linfonodale e III-IVA sono state randomizzate 1:1 a ricevere 5 cicli di Pembrolizumab (200 mg) o placebo ogni 21 giorni in associazione a chemio-radioterapia seguiti da 15 cicli di Pembrolizumab (400 mg) o placebo ogni 6 settimane come mantenimento. Fattori di stratificazione erano la modalità di radioterapia applicata (Intensity-modulated Radiotherapy/Volumetric-modulated ARC verso non Intensity-modulated Radiotherapy/non Volumetric-modulated ARC), lo stadio FIGO di malattia alla diagnosi (Stadio IB2-IIB con interessamento linfonodale verso III-IVA secondo classificazione FIGO 2014) e la dose totale di radioterapia pianificata (< 70 Gy verso ≥ 70 Gy).
Endpoints primari dello studio erano la PFS valutata in base ai criteri RECIST 1.1 secondo l’investigatore e l’OS. L’analisi primaria ha coinvolto tutta la popolazione Intention-To-Treat (ITT).
Ad un follow up mediano di 17.9 mesi la mediana di PFS non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento, con tassi di PFS a 24 mesi del 68% nel braccio sperimentale verso 57% nel braccio di controllo. L’Hazard Ratio (HR) per progressione di malattia e morte è risultata pari a 0.70 (95% intervallo di confidenza [CI] 0.55—0.89, p = 0.0020) confermando una riduzione del rischio di progressione/morte del 30% a favore del braccio sperimentale e raggiungendo quindi l’obiettivo primario dello studio. Il beneficio dell’aggiunta di Pembrolizumab alla chemio-radioterapia è stato confermato in tutti i sottogruppi, sebbene con un trend a favore delle pazienti in stadio III-IVA.
Il beneficio è stato inoltre confermato anche indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1, tuttavia questo dato va interpretato con cautela poiché la popolazione PD-L1 negativa rappresentava meno del 5% di tutte le pazienti.
I tassi di OS a 24 mesi sono risultati pari all’87% nel braccio sperimentale verso l’81% nel braccio di controllo con HR pari a 0.73 (CI 0.49-1.07), tuttavia il dato non è ancora maturo e richiederà un follow up più lungo per valutarne la significatività statistica.
Il profilo di sicurezza della terapia di combinazione, valutato in tutte le pazienti randomizzate che avessero ricevuto almeno una dose di trattamento, è risultato sovrapponibile a quanto atteso per i singoli trattamenti somministrati in assenza di nuove tossicità di rilievo clinico.
Il KEYNOTE-A18 rappresenta il primo studio che ha confermato il beneficio dell’aggiunta dell’immunoterapia al trattamento standard nel carcinoma della cervice uterina localmente avanzato.
La popolazione arruolata è rappresentativa anche delle minoranze etniche che solitamente sono sottostimate nei grandi trials clinici, includendo circa il 50% delle pazienti di razza non Caucasica, e i criteri di radioterapia utilizzati sono stati selezionati per garantire uno standard di alta qualità, a conferma dell’effettivo beneficio dell’aggiunta di Pembrolizumab al trattamento chemio-radioterapico concomitante.
Nonostante la breve durata del periodo di follow up e le possibili difficoltà di accesso al farmaco nei Paesi in via di sviluppo in cui la popolazione ad alto rischio è maggiormente rappresentata, i risultati di questo studio potrebbero sancire un nuovo “standard of care” in questo setting di pazienti e hanno già portato all’approvazione in Gennaio 2024 da parte della Food and Drug Administration (FDA) dell’associazione di Pembrolizumab alla chemio-radioterapia concomitante nelle pazienti con nuova diagnosi di carcinoma della cervice uterina in stadio III-IVA secondo la classificazione FIGO 2014.
Domenica Lorusso, Yang Xiang, Kosei Hasegawa, Giovanni Scambia, Manuel Leiva, Pier Ramos-Elias, Alejandro Acevedo, Vladyslav Sukhin, Noelle Cloven, Andrea J Pereira de Santana Gomes, Fernando Contreras Mejía, Ari Reiss, Ali Ayhan, Jung-Yun Lee, Valeriya Saevets, Flora Zagouri, Lucy Gilbert, Jalid Sehouli, Ekkasit Tharavichitkul, Kristina Lindemann, Roberta Lazzari, Chih-Long Chang, Rudolf Lampé, Hong Zhu, Ana Oaknin, Melissa Christiaens, Stephan Polterauer, Tomoka Usami, Kan Li, Karin Yamada, Sarper Toker, Stephen M Keefe, Sandro Pignata, Linda R Duska; ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 investigators 
Lancet, 2024 Apr. 6
Copyright © 2024 Elsevier Ltd. All rights reserved.
