Il paradigma del trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato, occupato saldamente per più di 10 anni dalla monoterapia con inibitori tirosin-chinasici (TKI)-anti-angiogenici, quali sunitinib o pazopanib, è cambiato: le combinazioni degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), tra loro o con TKI, hanno dimostrato un’efficacia rispetto alle monoterapie con TKI.
In questa pubblicazione vengono presentati i risultati del follow-up esteso dello studio di fase III randomizzato KEYNOTE-426 (follow-up mediano 30,6 mesi) con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di pembrolizumab più axitinib rispetto a sunitinib in monoterapia in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare avanzato. La schedula di trattamento nel braccio sperimentale era 200 mg di pembrolizumab per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli più 5 mg di axitinib per via orale due volte al giorno, mentre nel braccio di controllo i pazienti ricevevano 50 mg di sunitinib in monoterapia per via orale una volta al giorno per 4 settimane per ciclo di 6 settimane. Gli endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intention-to-treat (ITT).
La prima analisi pre-pianificata dello stesso studio era già stata pubblicata in extenso (Rini et al. N Eng J Med 2019). In questa nuova analisi si conferma il vantaggio per i pazienti randomizzati nel braccio sperimentale che è risultato statisticamente e clinicamente significativo sia in termini di OS (mediana non raggiunta con pembrolizumab e axitinib vs 35,7 mesi [IC 95%: 33,3–non raggiunto] con sunitinib; HR 0,68 [IC 95%: 0,55–0,85], p = 0,0003), che di PFS (mediana 15,4 mesi con pembrolizumab e axitinib [12,7–18,9] vs 11,1 mesi per sunitinib [IC 95%: 9,1–12,5]; HR 0,71 [IC 95%: 0,60–0,84], p < 0,0001), che anche di proporzione di risposte obiettive (ORR 60% nel gruppo pembrolizumab più axitinib vs 40% nel gruppo sunitinib).
Sebbene il trial non fosse disegnato per osservare differenze tra categorie di rischio bisogna notare che il beneficio in termini di OS è risultato particolarmente evidente nella popolazione a rischio intermedio e sfavorevole (pembrolizumab più axitinib vs sunitinib: HR 0,63 [IC 95%: 0,50-0,81]), mentre non è risultato significativo nel gruppo di rischio favorevole (HR 1,06 [IC 95%: 0,60–1,86]). Una spiegazione per tali dati del gruppo a rischio favorevole potrebbe risiedere nella biologia di questa malattia che ha un decorso relativamente indolente ed è molto reattivo alla terapia antiangiogenica.
Il fatto che il vantaggio in OS per la combinazione, già noto dalla prima analisi, si mantenga nel tempo nonostante la metà dei pazienti randomizzati a solo sunitinib avesse poi ricevuto immunoterapia alla progressione (vs 8% nel braccio sperimentale) suggerisce un’attività sinergica della combinazione pembrolizumab più axitinib, che potrebbe quindi non essere riproducibile dal loro uso in sequenza. In tema di sinergia tra farmaci, inoltre, potrebbe essere differente il ruolo dei singoli agenti nel contribuire al risultato complessivo: mentre l’axitinib è maggiormente responsabile dello shrinkage, il pembrolizumab potrebbe poi essere più determinante nel mantenere l’effetto di riduzione volumetrica nel tempo.
In termini di tossicità, non sono emerse novità di rilievo con il proseguimento del follow-up dei pazienti nello studio. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento più frequenti (≥10% di pazienti in entrambi i gruppi) sono stati ipertensione (95 [22%] di 429 pazienti nel gruppo pembrolizumab più axitinib vs 84 [20%] di 425 pazienti nel gruppo sunitinib), aumento dell’alanina aminotransferasi (54 [13%] vs 11 [3%]) e diarrea (46 [11%] vs 23 [5%]). Non è stato segnalato nessun nuovo decesso correlato al trattamento dalla prima analisi ad interim. In sintesi, questa analisi dello studio KEYNOTE-426 conferma il vantaggio a lungo termine della combinazione di pembrolizumab e axitinib in un contesto di trattamento moderno, che vede la combinazione immuno-based come nuovo standard di prima linea di terapia per pazienti con carcinoma renale.
I dati dello studio KEYNOTE-426 devono essere letti e interpretati insieme alla letteratura pubblicata esistente: CheckMate 214 (nivolumab più ipilimumab vs sunitinib), JAVELIN Renal 1017 (avelumab più axitinib vs sunitinib), e IMmotion1518 (atezolizumab più bevacizumab vs sunitinib). Data l’impossibilità di fare confronti diretti tra le diverse combinazioni, l’esperienza clinica e la confidenza con una combinazione rispetto a un’altra è il modo migliore per gli oncologi di scegliere tra queste opzioni terapeutiche in base alle raccomandazioni basate sull’evidenza.
Thomas Powles, MD; Elizabeth R Plimack, MD; Denis Soulières, MD; Tom Waddell, MD; Viktor Stus, MD; Rustem Gafanov, MD
et al. 
The Lancet Oncology, October 23 2020
