Per il tumore dell’endometrio si è osservato un aumento sia dell’incidenza che della mortalità. Ad oggi, lo standard terapeutico nella prima linea di trattamento rimane l’associazione tra carboplatino e paclitaxel, mentre l’immunoterapia in monoterapia (pembrolizumab, dostarlimab-gxly) o in combinazione (pembrolizumab e lenvatinib), in seconda linea, ha mostrato efficacia nei carcinomi dell’endometrio con alta instabilità dei microsatelliti (dMMR) e nei tumori con MMR conservato (pMMR), rispettivamente.
Lo studio NRG-GY018 è uno studio di fase tre, internazionale, in doppio cieco, randomizzato, placebo-controlled, che ha valutato l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia standard di I linea con paclitaxel e carboplatino nei carcinomi dell’endometrio in stadio avanzato.
Lo studio ha arruolato da luglio 2019 a dicembre 2022 816 pazienti con carcinoma dell’endometrio in stadio avanzato provenienti da 395 centri distribuiti in 4 paesi (Stati Uniti, Canada, Giappone e Corea del Sud). Le pazienti sono state divise in due gruppi in base alla presenza o meno di deficit delle proteine del mismatch repair, in particolare 225 presentavano tumori dMMR e 591 pMMR. All’interno di ciascun gruppo le pazienti sono state randomizzate 1:1 a ricevere paclitaxel, carboplatino e pembrolizumab o placebo per 6 cicli, seguiti da pembrolizumab o placebo per ulteriori 14 cicli. L’end-point primario dello studio, valutato in entrambe le coorti era la PFS. Nel gruppo dMMR si è osservata una riduzione del rischio di progressione o morte del 70% nella coorte trattata con pembrolizumab rispetto a quella trattato con placebo, con una progressione libera da malattia del 74% e del 38% rispettivamente nei due gruppi (HR, 0.30; 0.95 CI, 0.19 to 0.48; P <0.001), con una mediana di follow up di 12 mesi. Nel gruppo pMMR, la mediana di progressione libera da malattia è stata di 13.8 mesi nel gruppo trattato con pembrolizumab, rispetto a 8.7 mesi nel gruppo trattato con placebo, con una mediana di follow up di 7.9 mesi (HR, 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0,001). In entrambi i gruppi il beneficio si osserva indipendentemente dalla presenza di deficit del mismatch repair e in tutti i sottogruppi, compreso quello che aveva ricevuto chemioterapia adiuvante o radioterapia e nei sottotipi istologici meno frequenti. Inoltre, l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia non si traduce in un aumento degli eventi avversi rispetto a quanto già osservato in altre neoplasie solide, né si è registrato un aumento degli eventi avversi immunorelati rispetto ad altri studi che hanno valutato l’utilizzo di un singolo agente immunoterapico nel carcinoma dell’endometrio. Sicuramente une delle domande che rimangono aperte e che richiederà ulteriori studi, è se l’associazione pembrolizumab chemioterapia sia più efficace rispetto alla sola immunoterapia nei carcinomi dell’endometrio dMMR. Tra le limitazioni dello studio sicuramente va citato il follow up limitato.
In conclusione, lo studio mostra che l’aggiunta di pembrolizumab in combinazione alla chemioterapia standard con carboplatino e paclitaxel e in mantenimento nei carcinomi dell’endometrio in stadio avanzato, si traduce in un aumento significativo della progressione libera da malattia, indipendentemente dalla presenza o meno di deficit delle proteine del mismatch repair.
Ramez N Eskander, Michael W Sill, Lindsey Beffa, Richard G Moore, Joanie M Hope, Fernanda B Musa, Robert Mannel, Mark S Shahin, Guilherme H Cantuaria, Eugenia Girda, Cara Mathews, Juraj Kavecansky, Charles A Leath III, Lilian T Gien, Emily M Hinchcliff, Shashikant B Lele, Lisa M Landrum, Floor Backes, Roisin E O’Cearbhaill, Tareq Al Baghdadi, Emily K Hill, Premal H Thaker, Veena S John, Stephen Welch, Amanda N Fader, Matthew A Powell, Carol Aghajanian 
The New England Journal of Medicine, 2023 Mar. 27
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