Ad oggi, sono disponibili numerose strategie terapeutiche per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce. Queste includono l’immunoterapia adiuvante dopo una chirurgia radicale, l’immunoterapia neoadiuvante prima della chirurgia radicale oppure un approccio peri-operatorio con immunoterapia neoadiuvante e adiuvante intervallate dalla chirurgia radicale.
Per quanto riguarda la terapia adiuvante, atezolizumab e pembrolizumab hanno dimostrato un vantaggio in termini di disease free survival (DFS) in pazienti con NSCLC in stadio precoce radicalmente operati e che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino, rispettivamente negli studi IMpower-010 e PEARLS/Keynote-091.
Per quanto riguarda la terapia neoadiuvante, nello studio Checkmate 816 nivolumab in associazione alla chemioterapia a base di platino ha dimostrato un vantaggio in termini di event free survival (EFS) e un miglioramento in termini di ottenimento di risposte patologiche complete.
Ad oggi sono stati condotti 5 studi di fase 3 sull’approccio peri-operatorio, e uno di questi, lo studio Keynote 671, che ha utilizzato pembrolizumab, ha dimostrato a un follow up di 36.6 mesi un vantaggio significativo anche in sopravvivenza globale.
Tra i trials volti a valutare la strategia peri-operatoria, lo studio Checkmate 77T è uno studio di fase 3, randomizzato, a doppio cieco, internazionale che ha valutato efficacia e sicurezza di nivolumab associato a chemioterapia neoadiuvante e a seguire nivolumab adiuvante rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con NSCLC in stadio precoce. Su NEJM sono stati pubblicati i risultati della prima pre-pianificata interim analysis.
Nello studio sono stati inclusi pazienti con NSCLC dallo stadio II A (per dimensioni del T >4 cm) allo stadio IIIB (per interessamento linfonodale mediastino N2, mono o multi-stazione) secondo l’VIII edizione di AJCC e assenza di mutazione di EGFR o riarrangiamento di ALK. Durante la fase neoadiuvante del trattamento, i pazienti hanno ricevuto 4 cicli di chemioterapia a base di platino in associazione a nivolumab. La chirurgia è avvenuta entro 6 settimane dalla fine della chemio-immunoterapia neoadiuvante. Entro 90 giorni dall’intervento chirurgico i pazienti hanno iniziato nivolumab adiuvante per 1 anno. Endpoint primario dello studio è stato l’event free survival (EFS). Endpoint secondari: tasso di risposte patologiche complete, tasso di risposte patologiche maggiori, overall survival e safety.
Nello studio sono stati arruolati 735 pazienti. Ad un follow up mediano di 25.4 mesi, la chemio-immunoterapia peri-operatoria ha determinato una riduzione del rischio di EFS del 42% (HR: 0.58 CI 97.36% CI, 0.42-0.81, p<0.001) rispetto alla sola chemioterapia con una mediana di EFS non raggiunta nel braccio della terapia di combinazione. Il tasso di EFS a 18 mesi è stato del 70.2% nel braccio del peri-operatorio rispetto al 50.0% nel braccio della chemioterapia. Il beneficio in termini di EFS è indipendente dal valore di PD L1, sebbene l’entità del vantaggio sia maggiore in caso di PD L1 positivo. Nel braccio di nivolumab e chemioterapia è stata osservata una maggiore frequenza di risposte patologiche complete (25.3% vs 4.7%) e di risposte patologiche maggiori (35.4% vs 12.1%).
L’uso peri-operatorio di nivolumab ha determinato un intervallo di tempo più lungo alla comparsa di un peggioramento clinico legato ai sintomi correlati alla malattia (40 mesi vs 31.1. mesi).
Per quanto riguarda la safety, non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi, neppure in termini di eventi avversi correlati alla chirurgia. Nel gruppo di chemio-immunoterapia perioperatoria è stata osservata una maggiore incidenza di eventi di grado 3 e 4 che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento (11% vs 4.8%).
Quindi, lo studio Checkmate 77T sancisce il beneficio di nivolumab in aggiunta alla chemioterapia neadiuvante in un approccio peri-operatorio in pazienti con tumore polmonare operabile in stadio precoce. È ancora oggetto di dibattito l’individuazione del paziente che potrebbe beneficiare in misura maggiore di un approccio peri-operatorio rispetto alla sola chemio-immunoterapia neoadiuvante. La discussione multidisciplinare dei casi e le caratteristiche del paziente diventano fondamentali in pratica clinica nell’indirizzare tale scelta.
Tina Cascone, Mark M Awad, Jonathan D Spicer, Jie He 1, Shun Lu, Boris Sepesi, Fumihiro Tanaka, Janis M Taube, Robin Cornelissen, Libor Havel, Nina Karaseva, Jaroslaw Kuzdzal, Lubos B Petruzelka, Lin Wu, Jean-Louis Pujol, Hiroyuki Ito, Tudor-Eliade Ciuleanu 1, Ludmila de Oliveira Muniz Koch 1, Annelies Janssens, Aurelia Alexandru, Sabine Bohnet, Fedor V Moiseyenko, Yang Gao, Yasutaka Watanabe, Cinthya Coronado Erdmann, Padma Sathyanarayana, Stephanie Meadows-Shropshire, Steven I Blum, Mariano Provencio Pulla; CheckMate 77T Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2024 May 16
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