Il carcinoma mammario rappresenta la neoplasia più frequentemente diagnosticata nelle donne, comprese anche le donne in età inferiore ai 40 anni. Tra le pazienti giovani, circa il 10 – 15%, può essere portatrice di una variante patogenetica germinale ai geni BRCA1 o BRCA2.
Il counselling riproduttivo nelle giovani donne portatrici di varianti patogenetiche germinali ai geni BRCA è particolarmente complesso per differenti motivi: I) il timore psicologico di trasmettere eventuali mutazioni ai propri figli; II) il possibile impatto negativo che le varianti patogenetiche germinali sembrano avere sulla riserva ovarica e sulla potenziale fertilità futura, ancora prima di iniziare le cure oncologiche; III) l’indicazione a sottoporsi a salpingo-ooforectomia bilaterale in giovane età per ridurre il rischio di sviluppare seconde neoplasie (in particolare quelle ovariche) e IV) l’assenza fino a oggi di dati che permettessero di discutere la sicurezza di avere una gravidanza successiva a tumore alla mammella nelle pazienti portatrici di varianti patogenetiche ai geni BRCA.
Questa insicurezza derivava in particolare dal fatto che gli unici dati presenti in letteratura derivavano da studi retrospettivi generalmente di piccole dimensioni. Tra questi l’evidenza più forte derivava da una precedente analisi di Lambertini e colleghi pubblicata sul Journal of Clinical Oncology nel 2020, che ha incluso 1252 pazienti portatrici di mutazioni germinali BRCA provenienti da 30 centri in tutto il mondo e che sembrava non mostrare conseguenze negative in termini di sicurezza, sia per la madre che per il feto. Tuttavia, la dimensione complessiva del campione e il numero totale di gravidanze era inferiore a quella prevista dalle ipotesi statistiche iniziali dello studio e poche sono state le analisi possibili. L’obiettivo di questa nuova analisi presentata nella general session del congresso San Antonio Breast Cancer Sympoisum 2023 e pubblicata su JAMA a gennaio 2024 era quello di valutare se l’avere una gravidanza dopo i trattamenti oncologici nelle giovani pazienti portatrici di varianti patogenetiche ai geni BRCA fosse effettivamente sicuro, sia per le donne sia per i nascituri.
In questa recente pubblicazione, sono state incluse 4732 pazienti da 78 centri in tutto il mondo, con una età mediana alla diagnosi di 35 anni. Tra le pazienti incluse, durante il periodo di osservazione e ad un follow-up mediano di 7.8 anni (IQR, 4.5-12.6 anni), 659 hanno avuto almeno una gravidanza dopo diagnosi di carcinoma mammario, mentre 4073 pazienti non hanno avuto alcuna gravidanza. Rispetto alle pazienti senza successiva gravidanza, quelle con una gravidanza erano più frequentemente portatrici di varianti patogenetiche al gene BRCA1, avevano una maggiore incidenza di malattia linfonodi-negativi e recettori ormonali negativi.
Complessivamente, l’incidenza cumulativa di gravidanze a 10 anni è stata del 22% (95% CI, 21%-24%), con un’incidenza cumulativa del 18% per le pazienti con malattia recettori ormonali positivi e del 26% per le pazienti con malattia recettori ormonali negativi. Il tempo mediano dalla diagnosi di carcinoma mammario al concepimento è stato di 3,5 anni; questo intervallo è risultato significativamente più lungo nelle pazienti con tumore al seno recettori ormonali positivi. In totale, 517 pazienti (79,7%) hanno portato a termine almeno una gravidanza, 406 (91,0%) hanno partorito a termine (≥37 settimane) e 54 (10,4%) hanno avuto gemelli; anomalie congenite sono state documentate in 4 dei 470 (0,9%) neonati con informazioni disponibili sugli esiti della gravidanza.
In termini di sopravvivenza libera da malattia, non è stata dimostrata alcuna differenza tra chi ha avuto una gravidanza e chi non l’ha avuta con HR aggiustato di 0.99 (95% CI 0.81-1.20, P=0.90). Nelle analisi per sottogruppo è stata osservata un’interazione significativa tra l’insorgenza di una gravidanza e le seguenti variabili: gene BRCA, con HR aggiustato per BRCA1 di 0.80 (95% CI, 0.63-1.01) e per BRCA2 di 1.55 (95% CI, 1.12-2.16); P=.007 per interazione), stato dei recettori ormonali (recettori ormonali positivi: HR aggiustato, 1.30, [95% CI, 0.67-1.08] P=.90; recettori ormonali negativi: HR aggiustato, 0.76 [95% CI, 0,60-0,95]; P=.009 per interazione).
L’evento della gravidanza è stato associato ad una migliore sopravvivenza cancro-specifica con HR aggiustato di 0.60 (95% CI, 0.40-0.88, P=.009) e sopravvivenza globale con HR aggiustato di 0.58 (95% CI, 0.40-0.85, P=.005); non è stata osservata alcuna interazione significativa tra l’evento di gravidanza e qualsiasi variabile nelle analisi di sottogruppo per sopravvivenza cancro-specifica e sopravvivenza globale.
In conclusione, questo studio, condotto in molti Paesi di tutto il mondo, ha dimostrato come più di una giovane paziente su cinque affetta da carcinoma mammario e portatrice di una variante patogenetica germinale ai geni BRCA abbia avuto una gravidanza al termine dei trattamenti. Inoltre, questa analisi ha dimostrato in maniera solida come la gravidanza sia sicura, sia per la madre sia per i nascituri. Questi risultati sono di estrema utilità ai fini del counselling di oncofertilità delle giovani pazienti con diagnosi di carcinoma mammario e portatrici di varianti patogenetiche germinale ai geni BRCA.
Matteo Lambertini, Eva Blondeaux, Elisa Agostinetto, Anne-Sophie Hamy, Hee Jeong Kim, Antonio Di Meglio, Rinat Bernstein Molho, Florentine Hilbers, Katarzyna Pogoda, Estela Carrasco, Kevin Punie, Jyoti Bajpai, Michail Ignatiadis, Halle C F Moore, Kelly-Anne Phillips, Angela Toss, Christine Rousset-Jablonski, Fedro A Peccatori, Tiphaine Renaud, Alberta Ferrari, Shani Paluch-Shimon, Robert Fruscio, Wanda Cui, Stephanie M Wong, Claudio Vernieri, Kathryn J Ruddy, Maria Vittoria Dieci, Alexios Matikas, Mariya Rozenblit, Cynthia Villarreal-Garza, Laura De Marchis, Lucia Del Mastro, Fabio Puglisi, Maria Del Pilar Estevez-Diz, Kenny A Rodriguez-Wallberg, Bela Mrinakova, Sarah Meister, Luca Livraghi, Florian Clatot, Rinat Yerushalmi, Carmine De Angelis, Rodrigo Sánchez-Bayona, Icro Meattini, Natalia Cichowska-Cwalinska, Martine Berlière, Mahmoud Salama, Ugo De Giorgi, Amir Sonnenblick, Camila Chiodi, Young-Jin Lee, Camille Maria, Hatem A Azim Jr, Luca Boni, Ann H Partridge; BRCA BCY Collaboration 
JAMA, 2024 Jan. 2
