Nei paesi occidentali, il trattamento dell’adenocarcinoma dello stomaco e/o della giunzione gastroesofagea in fase localizzata e localmente avanzata si basa su un approccio multimodale che include una chirurgia radicale e un trattamento peri-operatorio che ha l’intento di aumentare il rate di resezione radicale (R0) e di eliminare le possibili micrometastasi presenti in circolo. Il regime chemioterapico (CT) più diffuso è il FLOT (fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e docetaxel) per 4 cicli pre- e post- chirurgia, sulla scorta dei risultati del trial FLOT4-AIO. Sfortunatamente, questo schema non è curativo per una importante frazione di pazienti, per i quali è necessario l’ideazione di nuove strategie di cure e lo sviluppo di nuovi farmaci. Inoltre, esistono dati contrastanti e limitati sull’aggiunta del trattamento radioterapico (RT) rispetto alla sola CT nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea.
Lo studio TOPGEAR (NCT01924819) è un trial di fase 3 che ha coinvolto 70 centri in Australia, Asia, Nord America ed Europa, il cui intento era quello di valutare se un trattamento perioperatorio CT-RT aggiunto in sequenza alla chemioterapia preoperatoria fosse superiore alla CT da sola nell’aumentare la sopravvivenza globale (OS), endpoint primario dello studio. Gli obiettivi secondari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta patologica completa (pCR), la sicurezza e l’impatto sulla qualità della vita.
Lo studio randomizzava con un rapporto 1:1 i pazienti a ricevere CT preoperatoria (con FLOT per 4 cicli o ECF, epirubicina, cisplatino e fluorouracile per 3 cicli), braccio controllo, o un regime di CT-RT che prevedeva una RT preoperatoria (45 Gy in 25 frazioni, con aggiunta di fluorouracile radio-sensibilizzante) sequenziale rispetto all’innduzione con ECF x 2 cicli/FLOT x 3 cicli, braccio sperimentale. In entrambi i bracci era previsto il completamento del trattamento perioperatorio con il regime ECF x 3 cicli o FLOT x 4 cicli postoperatori. I principali criteri di inclusione erano: adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (Siewert III oppure Siewert II con coinvolgimento esofageo ≤2 cm), tumori T3-T4 e tecnicamente resecabili dal punto di vista chirurgico, PS ECOG 0-1, e adeguata funzionalità midollare, epatica e renale. Potevano essere arruolati sia pazienti N+ che N0.
Un totale di 574 pazienti è stato randomizzato, con 288 nel braccio standard e 286 nel braccio sperimentale. Il 94% e il 91% dei pazienti hanno ricevuto tutti i cicli di CT preoperatoria, rispettivamente, nel braccio sperimentale e nel braccio controllo, mentre il 48% dei pazienti randomizzati a CT-RT ha ricevuto tutti i cicli della CT post-operatoria, rispetto al 59% dei pazienti nel braccio con CT esclusiva. L’84% e il l’89% dei pazienti, rispettivamente nel braccio sperimentale e standard, hanno poi proceduto a chirurgia.
Il braccio sperimentale con CT-RT ha dimostrato di essere superiore rispetto alla sola CT nell’indurre una pCR (tasso di pCR 17% versus 8%, p<0.0001) e un maggiore downstaging tumorale dopo la resezione chirurgica. Tuttavia, dopo un follow-up mediano di 67 mesi, non sono state notate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in termini di OS mediana (46 mesi per i pazienti sottoposti a CT-RT versus 49 mesi in quelli sottoposti a sola CT; HR 1.05, 95%CI 0.83-1.31) e PFS mediana (31 mesi versus 32 mesi; HR 0.98, 95%CI 0.79-1.22). Le tossicità relate ai trattamenti sono state invece comparabili tra i due gruppi (eventi avversi di grado 3 o superiore riportati nel 66% dei pazienti nel gruppo sperimentale versus 61% nel gruppo controllo).
In conclusione, lo studio TOPGEAR non ha dimostrato che l’aggiunta di CT-RT preoperatoria alla CT peri-operatoria standard migliori la sopravvivenza globale dei pazienti con tumore gastrico o gastroesofageo resecabile.
Questi dati si allineano a quelli dello studio ESOPEC (https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA) recentemente presentati all’ASCO 2024, in sostanza confermando che la CT-RT non ha un ruolo nell’algoritmo terapeutico iniziale della maggioranza dei pazienti con tumore resecabile dello stomaco e della giunzione gastroesofagea, probabilmente perché, nonostante è efficace nel controllo locale del tumore primitivo, non è efficace sulle metastasi a distanza, che restano la causa principale di mortalità in questi pazienti.
Questo studio sottolinea inoltre la necessità urgente di sviluppare nuove strategie per questi pazienti, che potrebbero includere sia regimi farmacologici innovativi che nuove tecnologie (es., la biopsia liquida per la ricerca di ctDNA) per indirizzare i pazienti a trattamenti non cross-resistenti.
Trevor Leong, B Mark Smithers, Michael Michael, Karin Haustermans, Rebecca Wong, Val Gebski, Rachel L O’Connell, John Zalcberg, Alex Boussioutas, Michael Findlay, David Willis, Alisha Moore, William K Murray, Florian Lordick, Chris O’Callaghan, Carol Swallow, Gail Darling, Danielle Miller, Andrew Strickland, Moishe Liberman, Laurent Mineur, John Simes; Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Canadian Cancer Trials Group 
The New England Journal of Medicine, 2024 Sep. 14
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