All’ASCO 2021 sono stati presentati, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, i risultati aggiornati dello studio di fase 2 CodeBreaK100 (NCT03600883) in cui sotorasib ha dimostrato di fornire un beneficio clinico duraturo nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRAS p.G12C pretrattato.
A un follow-up mediano di 15,3 mesi, sotorasib ha dimostrato una sopravvivenza globale (OS) mediana di 12,5 mesi (IC 95%:10,0 – non valutabile [NE]), una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 6,8 mesi (IC 95%: 5,1 – 8,2) e un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37,1% (IC 95%: 28,6 – 46,2), incluse 4 risposte complete (CR). La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 11,1 mesi (IC 95%: 6,9 – NE).
“Con questi risultati il sotorasib è il primo inibitore KRAS G12C a dimostrare un beneficio in OS in uno studio clinico di fase 2. L’efficacia di sotorasib è stata osservata in vari sottogruppi di pazienti prespecificati sulla base delle caratteristiche del paziente al basale”, ha affermato Skoulidis, primo autore dello studio.
“Dalle analisi esplorative condotte all’interno dello studio emerge che il sotorasib ha dimostrato attività in sottogruppi definiti sulla base di caratteristiche molecolari, inclusi quelli con tumori STK11 mutati. In generale – ha ribadito Skoulidis, – i risultati terapeutici per i pazienti con tumori KRAS-mutati rimangono insoddisfacenti e sono pertanto necessarie nuove terapie per coloro che progrediscono dopo o durante trattamento di prima linea con mono-immunoterapia o con chemioterapia ed immunoterapia”.
Sulla base dei precedenti risultati di CodeBreaK, l’Agenzia regolatoria del farmaco statunitense ha approvato sotorasib nel maggio 2021 come trattamento per pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con tumori con mutazioni KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
In questa analisi con il follow-up più lungo dello studio di fase 2 CodeBreaK100, i ricercatori hanno presentato dati aggiornati sull’efficacia e sulla sicurezza, inclusa l’OS matura, con cut-off dei dati al 15 marzo 2021. I risultati comprendono dati relativi ai sottogruppi identificati da biomarcatori e dalle caratteristiche basali.
Nello studio di fase 2 CodeBreaK100, sono stati arruolati 126 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con una mutazione KRAS p.G12C, valutata mediante test centralizzato su biopsia tumorale, per ricevere sotorasib per via orale a 960 mg una volta al giorno fino a progressione di malattia. Sono stati inseriti anche pazienti con metastasi cerebrali stabili.
I pazienti sono stati sottoposti a indagini radiologiche ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e successivamente una volta ogni 12 settimane. L’endpoint primario dello studio era l’ORR secondo i criteri RECIST v1.1 con una revisione centrale indipendente. Gli endpoint secondari chiave comprendono DOR, tasso di controllo della malattia (DCR), tempo alla risposta, PFS, OS e sicurezza.
L’età media era di 63,5 anni (intervallo: 37 – 80) e il 30,2% dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0. La maggior parte dei pazienti (92,9%) erano fumatori o ex fumatori ed erano statti pretrattati con una (42,9%), 2 (34,9%) o 3 (22,2%) precedenti linee di terapia sistemica. I tipi di trattamento precedente erano la chemioterapia a base di platino (89,7%), gli inibitori di PD-1/PD-L1 (91,3%) o la chemioterapia a base di platino associata a inibitori di PD-1/PD-L1 (81,0%).
L’ORR del 37,1% comprendeva un tasso di CR del 3,2% (n = 4) e un tasso di PR del 33,9% (n = 42); il tasso di stabilità di malattia (SD) era del 43,5% (n = 54) e il 16,1% (n = 20) dei pazienti aveva una malattia progressiva (PD). Quattro pazienti non hanno potuto essere valutati o mancavano le valutazioni radiologiche. Il DCR è stato dell’80,6% (IC 95%: 72,6 – 87,2) e il tempo mediano alla risposta è stato di 1,35 mesi.
L’attività clinica osservata con sotorasib è stata coerente tra i sottogruppi prespecificati, inclusi età, performance status ECOG, numero di precedenti linee di trattamento e precedente terapia diretta contro PD-1/PD-L1 da sola o in combinazione con la chemioterapia a base di platino. In particolare, per i pazienti che avevano ricevuto un precedente inibitore PD-1/PD-L1 ma non la chemioterapia, l’ORR era del 69,2% (IC 95%: 38,6 – 90,9) e l’OS mediana era 17,7 mesi (IC 95%: 11,7 – NE).
L’efficacia è stata valutata anche in analisi esploratorie di sottogruppi definiti a livello molecolare. La probabilità di risposta a sotorasib era indipendente dalla frequenza allelica. Anche il carico mutazionale del tumore (TMB) non era un fattore predittivo di risposta; l’ORR era del 40% in quelli con malattia con TMB-alto (≥10 mutazioni/megabase [mb]) e del 42% nei pazienti con malattia con TMB-basso (<10 mutazioni/mb). Inoltre, si sono verificate risposte in pazienti con mutazioni concomitanti in TP53 (wild-type: 40%; mutato: 39%), STK11 (wild-type: 39%; mutato: 40%) e KEAP1 (wild-type: 44%; mutato: 20%).
Skoulidis ha dichiarato: “Questo è importante perché la presenza di mutazioni somatiche inattivanti in STK11 e KEAP1 è stata precedentemente associata a esiti clinici peggiori con terapie sistemiche standard, tra cui chemio-immunoterapia, chemioterapia con doppietta a base di platino, monoterapia con inibitori del checkpoint e chemioterapia con docetaxel”.
Inoltre, i ricercatori hanno notato che nei pazienti con mutazione STK11, malattia KEAP1 wild-type (n = 22), l’ORR con sotorasib era del 50%, la PFS mediana era di 11,0 mesi e l’OS mediana era di 15,3 mesi. L’ORR è stata del 23% nei pazienti con STK11 mutato e KEAP1 mutato; 14% nei pazienti con STK11 wild-type e KEAP1 mutato; e il 42% nei pazienti con STK11 wild-type e KEAP1 wild-type. In questi sottogruppi, la PFS mediana è stata rispettivamente di 2,6, 5,5 e 6,8 mesi; l’OS mediana è stata rispettivamente di 4,8, 7,5 mesi e non valutabile.
Per quanto riguarda la sicurezza, sono stati osservati per lo più eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 1/2. TRAE di tutti i gradi si sono verificati nel 69,8% dei pazienti ed eventi di grado 3 nel 19,8% dei pazienti. I TRAE di grado 3 più comuni includevano diarrea (4,0%), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT; 6,3%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST; 5,6%), aumento della fosfatasi alcalina (0,8%). I TRAE che hanno portato a riduzioni della dose si sono verificati nel 22,2% (n = 28) dei pazienti e l’interruzione del trattamento a causa di TRAE si è verificata nel 7,1% (n = 9) dei pazienti. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di TRAE hanno avuto: danno epatico indotto da farmaci (n = 3), aumento dei test di funzionalità epatica (n = 1), aumento di ALT (n = 2), aumento di AST (n = 2), aumento della fosfatasi alcalina (n = 1), aumento delle transaminasi (n = 1), polmonite (n = 2) e dispnea (n = 1).
Lo studio confermatorio di fase 3 CodeBreak200 (NCT04303780), che sta valutando sotorasib vs docetaxel in pazienti con NSCLC con mutazione KRAS p.G12C pretrattato, è attualmente in corso.
Ferdinandos Skoulidis, Bob T Li, Grace K Dy, Timothy J Price, Gerald S Falchook, Jürgen Wolf, Antoine Italiano, Martin Schuler, Hossein Borghaei, Fabrice Barlesi, Terufumi Kato, Alessandra Curioni-Fontecedro, Adrian Sacher, Alexander Spira, Suresh S Ramalingam, Toshiaki Takahashi, Benjamin Besse, Abraham Anderson, Agnes Ang, Qui Tran, Omar Mather, Haby Henary, Gataree Ngarmchamnanrith, Gregory Friberg, Vamsidhar Velcheti, Ramaswamy Govindan 
The New England Journal of Medicine, 2021 Jun 24
Copyright © 2021 Massachusetts Medical Society.
