Il 3-4% dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico risulta essere KRAS G12C-mutato. In questa popolazione di pazienti, la monoterapia con l’inibitore del KRAS G12C sotorasib ha dimostrato una modesta attività, mentre la combinazione con l’inibitore di EGFR panitumumab ha la potenzialità di essere una strategia efficace.
Lo studio CodeBreak 300, di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato a tre bracci che ha arruolato pazienti KRAS G12C-mutati con ECOG PS 0-2 a ricevere sotorasib (240 o 960 mg una volta al die) + panitumumab a dosi convenzionali (6 mg/kg ev q14) (53 pazienti), oppure una terapia standard scelta dallo sperimentatore (TAS-102 o regorafenib) (54 pazienti). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza globale e la risposta obiettiva.
Dopo un follow-up mediano di 7.8 mesi (intervallo da 0.1 a 13.9), la PFS mediana è stata di 5.6 mesi (CI al 95%, da 4.2 a 6.3) e 3.9 mesi (IC al 95%, da 3.7 a 5.8) nei gruppi sotorasib-panitumumab 960 mg e sotorasib-panitumumab 240 mg, rispettivamente, rispetto ai 2.2 mesi (IC al 95%, da 1.9 a 3.9) nel gruppo con terapia standard. L’hazard ratio per progressione di malattia o morte nel gruppo sotorasib-panitumumab da 960 mg rispetto al gruppo con terapia standard è stato 0.49 (IC al 95%, da 0.30 a 0.80; P = 0.006) mentre nel gruppo sotorasib-panitumumab da 240 mg è risultato 0.58 (IC al 95%, da 0.36 a 0.93; P = 0.03). I dati sulla sopravvivenza globale non erano maturi al momento della pubblicazione. Le risposte obiettive sono state 26.4% (IC al 95%, da 15.3 a 40.3), 5.7% (IC al 95%, da 1.2 a 15.7) e 0% (IC al 95%, da 0 a 6.6) nel gruppo sotorasib-panitumumab da 960 mg, 240 -mg sotorasib-panitumumab e gruppo di terapia standard, rispettivamente. Gli effetti tossici sono stati quelli attesi per entrambi gli agenti presi singolarmente e hanno comportato poche interruzioni del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente nel 35.8%, 30.2% e 43.1% dei pazienti. Gli eventi avversi più comuni osservati con sotorasib-panitumumab sono stati la tossicità cutanea e l’ipomagnesiemia. La combinazione di sotorasib (testato a 2 livelli di dose) e panitumumab si propone come un nuovo standard terapeutico in pazienti con cancro del colon-retto metastatico chemiorefrattario KRAS G12C mutato.
Marwan G Fakih, Lisa Salvatore, Taito Esaki, Dominik P Modest, David P Lopez-Bravo, Julien Taieb, Michalis V Karamouzis, Erika Ruiz-Garcia, Tae-Won Kim, Yasutoshi Kuboki, Fausto Meriggi, David Cunningham, Kun-Huei Yeh, Emily Chan, Joseph Chao, Yaneth Saportas, Qui Tran, Chiara Cremolini, Filippo Pietrantonio 
The New England Journal of Medicine, 2023 Oct. 22
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