Circa il 4% dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) ha un deficit del mismatch /instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI) ed è solo in questo sottogruppo che gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno fornito un importante beneficio in termini di sopravvivenza. La base biologica di tale immuno-sensibilità si basa sull’ipermutazione correlata al deficit del macchinario del mismatch repair (MMR), con aumento del carico di neoantigeni clonali e immunogenici e conseguente “Escape” dal controllo del sistema immunitario attraverso la up-regolazione di diversi checkpoint immunitari sia nelle cellule tumorali che nel microambiente. Al contrario, la maggior parte dei pazienti con mCRC mismatch repair proficient/ e con stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS) ha tumori immuno-esclusi con resistenza intrinseca agli ICI. Pertanto, gli sforzi attuali mirano a studiare le strategie di sensibilizzazione immunitaria per questi tumori “freddi” dal punto di vista immunologico.
Lo studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, MAYA ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una strategia immunosensibilizzante rappresentata da una terapia di induzione con temozolomide seguita da una combinazione di ipilimumab a basse dosi e nivolumab in pazienti con mCRC con stabilità dei microsatelliti (MSS) e MGMT – silenziato. L’ipotesi di lavoro è che il pretrattamento con un agente alchilante (temozolomide) potrebbe modificare il profilo dei tumori del colon senza alterazioni del mismatch repair (pMMR) che normalmente non rispondono alla immunoterapia e avvicinarlo a quello dei tumori MSI.
La temozolomide è approvata per i pazienti affetti da glioblastoma (GBM) e la sua efficacia in questa malattia è correlata ad un biomarcatore predittivo validato, ovvero la metilazione del promotore di O6-metilguanina–DNA metiltransferasi (MGMT). Poiché MGMT è un enzima coinvolto nella riparazione del danno al DNA indotto da agenti alchilanti, il silenziamento epigenetico di MGMT rappresenta un meccanismo di letalità sintetica dopo esposizione a temozolomide. Sebbene la metilazione dell’MGMT si trovi in circa il 40% dei tumori del colon-retto (CRC), la dacarbazina e il suo analogo orale temozolomide hanno un’attività modesta in mCRC con MGMT-metilato, con un tasso di risposta globale (ORR) < 10%. Le risposte alla temozolomide sono limitate ai pazienti con concomitante mancata espressione della proteina MGMT valutata mediante immunoistochimica (IHC). Tuttavia, il completo silenziamento dell’MGMT sia a livello genico che proteico, insieme allo stato di pMMR/MSS, è necessario ma non sufficiente per predire risposta o beneficio clinico a temozolomide nel mCRC.
Nello studio MAYA pazienti con mCRC pretrattato venivano sottoposti a screening centralizzato per MSS e silenziamento di MGMT (cioè, mancanza di espressione MGMT mediante immunoistochimica più metilazione MGMT mediante pirosequenziamento). I pazienti eleggibili ricevevano due cicli di terapia di induzione con temozolomide per via orale 150 mg/mq/die, giorni 1-5, una volta ogni 4 settimane (prima parte del trattamento) seguiti, in pazienti non in progressione, dalla sua associazione con ipilimumab 1 mg/kg una volta ogni 8 settimane e nivolumab 480 mg una volta ogni 4 settimane (seconda parte del trattamento). L’endpoint primario era il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 8 mesi calcolato dall’arruolamento nei pazienti che avevano iniziato la seconda parte del trattamento, ipotizzando un valore ≥ 4 su 27 soggetti liberi da progressione a 8 mesi. Tra i 716 pazienti sottoposti a screeening, 204 (29%) sono risultati eleggibili dal punto di vista molecolare e 135 hanno iniziato la prima parte del trattamento. Tra questi, 102 (76%) hanno interrotto il trattamento per progressione di malattia o morte durante la terapia di induzione con temozolomide, mentre 33 pazienti (24%) che hanno ottenuto un controllo di malattia hanno iniziato la seconda parte del trattamento e hanno rappresentato la popolazione finale dello studio. Dopo un follow-up mediano di 23,1 mesi (intervallo interquartile, 14,9-24,6 mesi), il tasso di PFS a 8 mesi è stato del 36%. La PFS mediana e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 7,0 e 18,4 mesi e il tasso di risposta globale è stato del 45%. Gli eventi avversi immuno-relati di grado 3-4 sono stati rash cutaneo (6%), colite (3%) e ipofisite (3%). Non sono stati segnalati eventi avversi imprevisti o decessi correlati al trattamento. Lo studio MAYA ha raggiunto il suo obiettivo primario fornendo una “proof of concept” del fatto che una terapia di induzione con temozolomide seguita da una combinazione di ipilimumab a basso dosaggio e nivolumab può indurre un beneficio clinico duraturo con un buon profilo di tollerabilità in pazienti ampiamente pretrattati affetti da mCRC MSS e con MGMT silenziato. Sebbene questi risultati debbano essere interpretati con cautela trattandosi di uno studio non randomizzato, la strategia proposta dallo studio MAYA merita ulteriori studi in pazienti opportunamente selezionati con mCRC e potrebbe essere applicata in modo “agnostico” ad altri tumori sensibili alla temozolomide/dacarbazina.
Federica Morano, Alessandra Raimondi, Filippo Pagani, Sara Lonardi, Lisa Salvatore, Chiara Cremolini, Sabina Murgioni, Giovanni Randon, Federica Palermo, Lorenzo Antonuzzo, Nicoletta Pella, Patrizia Racca, Michele Prisciandaro, Monica Niger, Francesca Corti, Francesca Bergamo, Alberto Zaniboni, Margherita Ratti, Michele Palazzo, Celeste Cagnazzo, Maria Alessandra Calegari, Federica Marmorino, Iolanda Capone, Elena Conca, Adele Busico, Silvia Brich, Elena Tamborini, Federica Perrone, Massimo Di Maio, Massimo Milione, Maria Di Bartolomeo, Filippo de Braud, Filippo Pietrantonio 
Journal of Clinical Oncology, 2022 May 10
