Lo studio di fase 2, in aperto, VISION (NCT02864992), che è stato presentato simultaneamente al Virtual Meeting ASCO 2020 e pubblicato nel New England Journal of Medicine, ha dimostrato un’attività clinica duratura di tepotinib, un inibitore orale altamente selettivo di MET, in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che presentano la mutazione nel sito di splicing (“skipping”) dell’esone 14 di MET (METex14) identificata mediante biopsia liquida o tissutale. La mutazione METex14, che determina la perdita della trascrizione dell’esone 14 del gene MET, si riscontra in circa il 3-4% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (non–small-cell lung cancer, NSCLC), generalmente in pazienti anziani ed è mutuamente esclusiva con le altre alterazioni genomiche che identificano i NSCLC-oncogene addicted (ad es: mutazioni EGFR, riarrangiamenti di ALK e ROS).
I pazienti, che potevano aver ricevuto fino a 2 linee di terapia sistemica, venivano trattati con tepotinib per os alla dose di 500 mg/die. L’obiettivo primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive (ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC), nei pazienti con almeno 9 mesi di follow-up. Era stata inoltre prevista un’analisi di sottogruppo per ORR in base al fatto che METex14 fosse stata identificata su biopsia liquida (MET ex14 BIO LIQUIDA) o su biopsia tissutale (METex14 BIO TISSUTALE). Nella fase di pianificazione e dimensionamento del campione era stata ipotizzata una ORR del 40-50%, con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza (IC 95%) superiore al 20%. Sono stati screenati 6.708 pazienti, per trovarne 169 con mutazione METex14, di cui 152 sono stati effettivamente trattati con tepotinib, e 99 sono stati analizzati ai fini di questa pubblicazione poiché avevano un follow-up di almeno 9 mesi. In particolare, 66/99 “MET ex14 BIO LIQUIDA”, 60/99 “METex14 BIO TISSUTALE” e 27 positivi sia su biopsia liquida che su quella tissutale. L’età mediana dei pazienti era di 74 anni con il 46% dei pazienti fumatori o ex fumatori e più del 50% ampiamente pretrattati. Ad un follow-up minimo di 9 mesi, il tepotinib ha ottenuto una proporzione di risposte obiettive (ORR) del 46,5% (IC 95%: 36,4-56,8%) nella casistica complessiva; 48% (IC 95%: 36-61%) nel gruppo nel gruppo “MET ex14 BIO LIQUIDA”, e 50% (IC 95%: 37-63%) nel gruppo “METex14 BIO TISSUTALE”. La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 11,1 mesi (IC 95%: 7,2- non valutabile) nella casistica complessiva; 9,9 mesi nel gruppo “MET ex14 BIO LIQUIDA” e 15,7 mesi nel gruppo “METex14 BIO TISSUTALE”. La proporzione di pazienti con controllo di malattia (DCR) è stata del 65,7% (IC 95%: 55,4-74,9%) nella popolazione complessiva. Nel 28% dei pazienti sono stati riportati eventi avversi severi (G3 o 4) correlati al trattamento: in particolare, edemi periferici severi nel 7% dei pazienti. Nell’11% dei pazienti trattati, gli eventi avversi hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento.
Pur con i limiti di uno studio di fase 2 a singolo braccio, gli autori interpretano come estremamente positivo il dato di risposta obiettiva ottenuta in metà dei pazienti trattati e nella presentazione orale dichiarano “Il tepotinib è una terapia a bersaglio molecolare promettente con un’attività clinica duratura e ed un profilo di tossicità gestibile in pazienti con NSCLC e mutazione METex14, compresi quelli con metastasi cerebrali”.
Dopo i primi dati di una qualche attività di crizotinib (che è un inibitore non selettivo anche di MET) nei pazienti con NSCLC METex14 presentati nel 2014 all’ASCO, la US Food and Drug Administration (FDA) (che nel settembre 2019 aveva garantito a tepotinib lo stato di “breakthrough therapy“) ha approvato a maggio 2020 il capmatinib (un inibitore selettivo di MET, come il tepotinib) per il medesimo setting di pazienti sulla base di dati di attività (60% di risposte obiettive in pazienti non pretrattati e circa 40% in pazienti pretrattati). I dati del capmatinib insieme a questo studio sul tepotinib sanciscono che la mutazione METex14 appartiene alla lista delle alterazioni molecolari per le quali disporremo di farmaci attivi nel NSCLC, sebbene non esistano ad oggi evidenze su come questo tipo di terapie a bersaglio molecolare si posizionino rispetto alle opzioni standard, come chemioterapia ed immunoterapia.
Pubblicazioni di questo tipo sul New England Journal of Medicine, sebbene non possano essere considerate “practice changing” e pur lasciando molti quesiti aperti, sono importanti per affermare il principio della importanza della terapia a bersaglio molecolare nei pazienti con NSCLC-oncogene-addicted.
Paul K Paik, Enriqueta Felip, Remi Veillon, Hiroshi Sakai, Alexis B Cortot, Marina C Garassino, Julien Mazieres, Santiago Viteri, Helene Senellart, Jan Van Meerbeeck, Jo Raskin, Niels Reinmuth, Pierfranco Conte, Dariusz Kowalski, Byoung Chul Cho, Jyoti D Patel, Leora Horn, Frank Griesinger, Ji-Youn Han , Young-Chul Kim, Gee-Chen Chang, Chen-Liang Tsai, James C-H Yang, Yuh-Min Chen, Egbert F Smit, Anthonie J van der Wekken, Terufumi Kato, Dilafruz Juraeva, Christopher Stroh, Rolf Bruns, Josef Straub, Andreas Johne, Jürgen Scheele, John V Heymach, Xiuning Le 
The New England Journal of Medicine, 2020 May 29
