Lo studio di fase II/III PARTNER ha valutato sicurezza ed efficacia dell’aggiunta di olaparib alla chemioterapia neoadiuvante (NACT) a base di platino in pazienti con tumore mammario e portatrici di una mutazione germinale di BRCA1/2 (gBRCAm BC) o di tumore triplo negativo senza mutazione germinale di BRCA1/2 (TNBC gBRCAwt), che venivano arruolate in due coorti separate. Nel lavoro pubblicato su Nature nell’aprile 2024 vengono riportati i dati relativi alla coorte di pazienti TNBC gBRCAwt. Per completezza, riportiamo nel presente commento sia i dati relativi al paper in oggetto, sia i dati relativi alla coorte gBRCAm BC, entrambi riportati al congresso AACR a San Diego nell’aprile 2024, da cui si evincono alcune interessanti differenze tra la performance del PARP-I nelle due popolazioni in studio.
Nella coorte TNBC gBRCA wt, le pazienti dovevano presentare un fenotipo basal-like sulla base della valutazione centralizzata di ER, PR, HER2, EGFR, CK5/6 e AR in IHC. Venivano quindi randomizzate 1:1 a ricevere NACT con carboplatino AUC 5 (g1), paclitaxel 80 mg/mq (gg1,8,15) ogni 3 settimane per 4 cicli, +/- olaparib 150 mg ogni 12 ore nei gg 3-14 ogni 3 settimane. La scelta di iniziare olaparib in terza giornata si è basata su dati preclinici e clinici, nell’ottica di migliorare la tollerabilità dell’associazione. Successivamente, tutte le pazienti ricevevano 3 cicli di terapia con antracicline prima dell’intervento chirurgico.
L’endpoint primario era la risposta patologica completa (pCR); i secondari erano la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e globale (OS). Considerando un tasso di pCR del 50% nel braccio di controllo e del 65% in quello sperimentale, era necessario un campione di 454 pazienti per una potenza statistica del 90% con una significatività al 5%. Sono state randomizzate 559 pazienti in 29 centri inglesi, ottenendo una popolazione ITT di 276 pazienti nel braccio sperimentale e 264 in quello di controllo, seguite per una mediana di 38 mesi al cut-off dei dati. Le caratteristiche di pazienti e malattia erano ben bilanciate tra i due bracci: età mediana 49 anni, 95% PS ECOG 0, 36% in menopausa (fisiologica o chirurgica), 95% con tumore di <5 cm, 22% con TILs ≥60%. Tra le pazienti nel braccio sperimentale, l’88% aveva ricevuto almeno l’80% della dose teorica di olaparib, mentre in entrambi i bracci più del 90% delle pazienti aveva ricevuto oltre l’80% della dose prevista di CT.
Su 543 pazienti valutabili, la pCR è stata raggiunta dal 51,1% delle pazienti nel braccio sperimentale e dal 52,4% di quelle nel braccio di controllo (95% CI tra -9,7% e 7,0%, p-value=0,753). Si osservava un maggior tasso di pCR al crescere della quota di TILs (da 32% se TILs 0-10%, fino a 67% se TILs 90-100%). Complessivamente l’EFS a 36 mesi era 80% vs 79% (log-rank p >0,9), mentre l’OS a 36 mesi 90% vs 87,2% (log-rank p=0,8). Tra le pazienti con pCR l’EFS a 36 mesi era 90,4% (95% CI, 86,4-94,5), mentre era 70% (95% CI, 64,2-76,2) tra quelle con residuo di malattia (HR=0,3, 95% CI 0,2-0,4; p <0,001). Anche l’OS a 36 mesi era significativamente migliore in presenza di pCR (95,7% con 95% CI, 93-98,5) che con residuo di malattia (83% con 95% CI, 78-88,2) per un HR=0,2 (95% CI 0,1-0,3; p <0,001). Tali differenze risultavano indipendenti dal tipo di trattamento ricevuto.
L’assenza di un beneficio dell’aggiunta di olaparib alla CT neoadiuvante nelle pazienti con TNBC gBRCAwt è risultata in netto contrasto con i dati relativi al gruppo di pazienti con gBRCAm BC (Abstract CT011 dell’ACCR 2024), sebbene questi fossero relativi a solo 84 pazienti (a fronte di una numerosità campionaria necessaria di 178 pazienti), per via della chiusura prematura del trial per futility. In questa coorte, la pCR non risultava significativamente diversa tra i due gruppi (64,1% vs 69,8% con p-value=0,586), ma una differenza statisticamente significativa si osservava in termini di EFS a 36 mesi, con il 96% delle pazienti nel braccio sperimentale libere da eventi vs l’80% nel braccio di controllo (log-rank p=0,04). Pur in presenza di importanti caveat di ordine statistico, la discrepanza dei risultati osservati nelle due diverse coorti apre ampi margini di discussione sulle differenze biologiche esistenti tra la malattia gBRCAm e TNBC gBRCAwt e sul valore del concetto di fenotipo BRCAness per il TNBC.
Jean E Abraham, Karen Pinilla, Alimu Dayimu, Louise Grybowicz, Nikolaos Demiris, Caron Harvey, Lynsey M Drewett, Rebecca Lucey, Alexander Fulton, Anne N Roberts, Joanna R Worley, Anita Chhabra, Wendi Qian, Anne-Laure Vallier, Richard M Hardy, Steve Chan, Tamas Hickish, Devashish Tripathi, Ramachandran Venkitaraman, Mojca Persic, Shahzeena Aslam, Daniel Glassman, Sanjay Raj, Annabel Borley, Jeremy P Braybrooke, Stephanie Sutherland, Emma Staples, Lucy C Scott, Mark Davies, Cheryl A Palmer, Margaret Moody, Mark J Churn, Jacqueline C Newby, Mukesh B Mukesh, Amitabha Chakrabarti, Rebecca R Roylance, Philip C Schouten, Nicola C Levitt, Karen McAdam, Anne C Armstrong, Ellen R Copson, Emma McMurtry, Marc Tischkowitz, Elena Provenzano, Helena M Earl
Nature, 2024 May
