Il melanoma uveale metastatico rappresenta una sfida clinica significativa, richiedendo approcci terapeutici innovativi. Tebentafusp è una proteina di fusione bispecifica di nuova generazione, la prima nel suo genere, in grado di riconoscere sia la glicoproteina 100 (gp100) che il CD3. Questo farmaco induce la “sinapsi immunologica” indirizzando i linfociti T a eliminare le cellule di melanoma positive per gp100. Attualmente, è l’unico trattamento sistemico approvato per pazienti adulti HLA-A*02:01-positivi affetti da melanoma uveale metastatico non resecabile o metastatico. Il suo innovativo meccanismo d’azione offre una prospettiva terapeutica importante in questo contesto clinico, offrendo una speranza concreta per i pazienti affetti da questa forma di melanoma.
I risultati a tre anni di tebentafusp sono stati presentati a ESMO 2023, riconfermando questa proteina di fusione bispecifica come l’unica in grado a oggi di apportare un beneficio in sopravvivenza in questi pazienti.
Il trial di fase 3 è stato condotto su pazienti HLA-A*02:01-positivi affetti da melanoma uveale metastatico, non pretrattato. I risultati hanno mostrato una mediana di sopravvivenza globale di 21,6 mesi nel gruppo tebentafusp con un tasso di pazienti vivi a 3 anni del 27% nel gruppo tebentafusp, con evidente divario rispetto al gruppo di controllo (rappresentato dal trattamento a scelta dell’investigatore tra: pembrolizumab, ipilimumab o dacarbazine).
Dei 378 pazienti HLA-A*02:01-positivi idonei, 252 hanno ricevuto tebentafusp e 126 hanno ricevuto terapia a scelta dell’investigatore (prevalentemente anti-PD-1).
L’analisi a tre anni ha confermato un beneficio di sopravvivenza globale a favore di tebentafusp, con un hazard ratio di 0,68 (IC del 95%, 0,54-0,87). La sopravvivenza mediana è stata di 21,6 mesi nel gruppo tebentafusp e 16,9 mesi nel gruppo di controllo. La percentuale di pazienti vivi a 1, 2 e 3 anni con tebentafusp è stata rispettivamente del 72%, 45% e 27%, rispetto al 60%, 30% e 18% nel gruppo di controllo.
La percentuale di pazienti con una risposta obiettiva è risultata maggiore nel gruppo tebentafusp rispetto al gruppo di controllo (11% vs. 5%). Il tempo mediano di risposta è stato di 2,9 mesi nel gruppo tebentafusp e di 4,1 mesi nel gruppo di controllo. La durata mediana di risposta è stata di 11,1 mesi nel gruppo tebentafusp e di 9,7 mesi nel gruppo di controllo. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 3,4 mesi nel gruppo tebentafusp e di 2,9 mesi nel gruppo di controllo.
L’analisi esploratoria su ctDNA ha coinvolto 202 pazienti nel gruppo tebentafusp. La maggior parte di essi (88%) ha registrato una riduzione nei livelli di ctDNA entro la nona settimana di trattamento, e il 37% ha avuto una completa eliminazione del ctDNA. La presenza di ctDNA al basale si è associata a una prognosi più sfavorevole, mentre la completa eliminazione di ctDNA ha mostrato di essere associata a un significativo beneficio in sopravvivenza.
Il profilo di sicurezza di tebentafusp è risultato coerente con il suo meccanismo d’azione. La maggior parte degli eventi avversi è stata mediata da citochine (sindrome da rilascio di citochine), causati dall’attivazione dei linfociti T, o correlati alla cute (a causa del targeting dei melanociti che esprimono gp100). Gli eventi avversi sono per lo più occorsi durante le fasi iniziali del trattamento, principalmente durante la somministrazione di dosi progressive, diminuendo in frequenza e gravità con la continuazione del trattamento.
Con il prolungarsi del follow-up, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza o nuove interruzioni correlate al trattamento (la percentuale di pazienti che hanno interrotto nel gruppo tebentafusp è risultata del 2% complessivamente). Non sono stati riscontrati eventi avversi autoimmuni che richiedono gestione a lungo termine, come si osserva con gli inibitori dei checkpoint immunologici (ad esempio, colite e tiroidite) tra i pazienti trattati con tebentafusp. Sebbene anticorpi neutralizzanti siano stati rilevati nel 19% dei pazienti trattati con tebentafusp, l’efficacia e la sicurezza del farmaco non sembrano essere state compromesse.
Quest’analisi a tre anni conferma un beneficio in sopravvivenza a lungo termine di tebentafusp negli adulti HLA-A*02:01-positivi con melanoma uveale metastatico precedentemente non trattato. L’assenza di eventi avversi autoimmuni a lungo termine sottolinea la sicurezza di tebentafusp, distinguendolo da altri trattamenti immuno-oncologici e consolidando la sua posizione come terapia promettente per il melanoma uveale metastatico.
Jessica C Hassel, Sophie Piperno-Neumann, Piotr Rutkowski, Jean-Francois Baurain, Max Schlaak, Marcus O Butler, Ryan J Sullivan, Reinhard Dummer, John M Kirkwood, Marlana Orloff, Joseph J Sacco, Sebastian Ochsenreither, Anthony M Joshua, Lauris Gastaud, Brendan Curti, Josep M Piulats, April K S Salama, Alexander N Shoushtari, Lev Demidov, Mohammed Milhem, Bartosz Chmielowski, Kevin B Kim, Richard D Carvajal, Omid Hamid, Laura Collins, Koustubh Ranade, Chris Holland, Constance Pfeiffer, Paul Nathan
The New England Journal of Medicine, 2023 Dec. 14
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