Di tutti i geni riconosciuti nell’oncogenesi umana, RAS è sicuramente uno di quelli che storicamente è stato difficile bersagliare farmacologicamente, ma le crescenti evidenze, precliniche e cliniche, hanno recentemente minato le fondamenta di questo dogma oncologico. L’introduzione nel panorama clinico di inibitori dell’isoforma inattiva (GDP-legata) di KRAS G12C ha infatti aperto la strada allo sviluppo di nuovi farmaci che stanno dimostrando una notevole efficacia nel trattamento di varie neoplasie KRAS mutate.
In questo studio traslazionale, Jiang e colleghi hanno esplorato l’attività di RMC-6236 in varie neoplasie RAS-mutate, partendo dapprima da modelli in vitro, passando poi su modelli murini in vivo e arrivando infine ai primi studi di Fase I nell’uomo.
RMC-6236 è un inibitore multiselettivo non covalente della forma GTP-legata di RAS, isoforma attiva della proteina, capace di trasdurre il potente segnale proliferativo RAS-mediato a valle e, in ultima istanza, garantire crescita cellulare incontrollata.
Una differenza peculiare degli inibitori della forma GTP-legata di RAS è la capacità di bypassare il meccanismo di resistenza determinato dalla riattivazione del pathway di RAS, indotto dopo utilizzo di inibitori della forma GDP-legata.
In una prima fase del lavoro, gli autori hanno indagato l’attività del farmaco su linee cellulari di adenocarcinoma pancreatico (PDAC), polmonare (NSCLC) e colon-rettale (CRC) RAS-mutati, evidenziando una sostenuta inibizione tempo- e concentrazione-dipendente di RAS e dei suoi effettori a valle. L’inibizione del segnale è risultata particolarmente profonda per le linee cellulari con mutazioni KRAS G12X e NRAS Q16X, ma è stata riscontrata attività degna di nota anche in linee cellulari con mutazioni a carico di HRAS, NF1, EGFR o PTPN11. È stato inoltre dimostrato che alcune aberrazioni genomiche come la mutazione KEAP2 o la perdita di CDKN2A interferiscono con l’inibizione del pathway di RAS da parte del farmaco, determinandone quindi una risposta meno duratura. Al contrario, altre mutazioni, come SMARCA4, non impattano sull’attività di RMC-6236.
Al fine di valutare l’ampiezza dell’attività antitumorale di RMC-6236 in vivo, Jiang e colleghi hanno condotto un mouse clinical trial (MCT) in una serie di modelli murini sottoposti a xenotrapianto tumorale con tessuti KRAS mutati umani, dimostrando una significativa risposta tumorale già ad una dose giornaliera di 10 mg/kg, con una regressione tumorale profonda e duratura a dosaggi giornalieri di 25 mg/kg. Con tali dosaggi sono riusciti ad osservare una riduzione di DUSP6 (target trascrizionale del pathway di RAS/MAPK) all’interno del tumore > 95% fino a 8 ore dopo la singola somministrazione di farmaco, mantenuta comunque al di sopra del 90% per più di 24 ore.
In termini di tassi di risposta obiettiva, l’attività di RMC-6236 è risultata maggiore nei modelli murini di NSCLC (52%) e di PDAC (64%), rispetto ai modelli murini di CRC (ORR 26%). Questa osservazione è in linea con le evidenze ad oggi disponibili in pazienti affetti da CRC, per cui la limitata efficacia della inibizione di KRAS G12C e BRAF V600E/K in monoterapia è secondaria all’attivazione di un segnale di feedback EGFR-dipendente che bypassa il pathway di RAS/MAPK. In questi pazienti l’inibizione combinata di KRAS ed EGFR è infatti indispensabile al raggiungimento di un’inibizione sostenuta della via del segnale di EGFR e RAS e, in ultima istanza, all’efficacia clinica della strategia terapeutica.
RMC-6236 ha dimostrato, inoltre, di promuovere in vivo l’immunità antitumorale. Gli autori hanno, quindi, indagato l’attività del farmaco in associazione ad un inibitore del immuno-checkpoint anti PD-1, osservando in modelli murini di tumori RAS-mutati non solo risposte tumorali complete e durature ma anche la formazione di memoria immunologica. Questo dato potrebbe rivelarsi innovativo all’interno del setting terapeutico dei NSCLC dove l’associazione di anti PD-1 e RMC-6236 potrebbe dimostrare notevole efficacia.
Un’ulteriore peculiarità di RMC-6236 che potrebbe impattare sul setting di trattamento dei NSCLC è sicuramente anche la sua capacità di oltrepassare la barriera emato-encefalica e la sua attività a livello intracranico che è stata osservata in vari studi preclinici su modelli murini.
Alla luce di risultati preclinici estremamente promettenti, uno studio clinico di fase I/Ib di RMC-6236 in monoterapia in pazienti con tumori solidi precedentemente trattati ha aperto l’arruolamento a Maggio 2022. Gli autori hanno, dunque, riportato due casi di risposta radiologica completa in una donna con PDAC precedentemente trattata con FOLFIRINOX e in una seconda donna affetta da NSCLC sottoposta a tre precedenti linee terapeutiche. Le pazienti sono state trattate con RMC-6236 a dosaggio giornaliero pari a 300 mg (corrispondente al dosaggio di 25 mg/kg, validato su modelli murini) a cicli di 21 giorni. In entrambi i casi il trattamento è risultato ben tollerato. La risposta tumorale obiettiva è stata riscontrata già a partire dal secondo ciclo di terapia e, al momento della sottomissione del lavoro, entrambe le pazienti avevano mantenuto la risposta. Gli effetti collaterali riportati constavano sostanzialmente di disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea), calo ponderale e astenia.
Nonostante l’esiguità numerica dei pazienti trattati e descritti nel presente lavoro non consenta di apprezzare l’attività clinica di RMC-6236, le evidenze precliniche e i casi riportati sono esemplari. Molte neoplasie RAS-mutate, tra cui quelle pancreatiche, ad oggi sono ancora orfane di trattamenti efficaci e l’attesa di sopravvivenza dei pazienti è tipicamente limitata. Gli inibitori selettivi di KRAS G12C, quali adagrasib, sotorasib e divarasib, hanno dimostrato di apportare un beneficio clinicamente significativo nella esigua popolazione di pazienti affetti da NSCLC, PDAC e CRC con mutazione di KRAS G12C. Tuttavia, l’attività di questi farmaci è limitata all’inibizione della forma inattiva di KRAS G12C e tipicamente le risposte osservate sono relativamente fugaci. Vi è dunque ampio margine di miglioramento per lo sviluppo di nuove molecole, quali RMC-6236, con differenti meccanismi di azione e più ampia attività che potrebbero apportare una svolta significativa nel panorama clinico-terapeutico dell’oncologia moderna.
Jingjing Jiang, Lingyan Jiang, Benjamin J Maldonato, Yingyun Wang, Matthew Holderfield, Ida Aronchik, Ian P Winters, Zeena Salman, Cristina Blaj, Marie Menard, Jens Brodbeck, Zhe Chen, Xing Wei, Michael J Rosen, Yevgeniy Gindin, Bianca J Lee, James W Evans, Stephanie Chang, Zhican Wang, Kyle J Seamon, Dylan Parsons, James Cregg, Abby Marquez, Aidan C A Tomlinson, Jason K Yano, John E Knox, Elsa Quintana, Andrew J Aguirre, Kathryn C Arbour, Abby Reed, W Clay Gustafson, Adrian L Gill, Elena S Koltun, David Wildes, Jacqueline A M Smith, Zhengping Wang, Mallika Singh
Cancer Discovery, 2024 Apr. 9
©2024 The Authors; Published by the American Association for Cancer Research.
