Il Trastuzumab-deruxtecan (TDX-d) è un anticorpo coniugato (antibody-drug conjugate) approvato nel carcinoma mammario e gastrico HER2 positivi.
Il DESTINY-Gastric02 è uno studio di fase 2 a singolo braccio, multicentrico, dove gli sperimentatori hanno valutato l’attività e l’efficacia del TDX-d in seconda-linea in pazienti affetti da tumore maligno della giunzione gastroesofagea o dello stomaco metastatico con sovraespressione di HER2 (definita come HER2 3+ in immunoistochimica oppure HER2 2+ in immunoistochimica ed evidenza di amplificazione di HER2 alla ibridizzazione in situ, condotte su biopsie ottenute dopo la progressione alla prima linea di trattamento con trastuzumab). L’endpoint primario era l’objective response rate (ORR), mentre i secondari erano l’intervallo libero da progressione di malattia (progression-free survival, PFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la durata della risposta (duration of response, DoR) e la sicurezza del farmaco.
Su 89 pazienti screenati per lo studio, 79 pazienti sono stati trattati con almeno una somministrazione di TDX-d (6.4 mg/kg in monoterapia), ripetuta poi ogni 3 settimane, fino a progressione di malattia, revoca del consenso, decisione dell’Oncologo curante o decesso del Paziente. L’età mediana della coorte era 60.7 anni, il 72% erano uomini e 28% donne. L’87% era di razza caucasica. Di questi, 68 pazienti (86%) erano caratterizzati da una espressione HER2 3+ in immunoistochimica.
Alla revisione indipendente centralizzata, dopo un follow-up mediano di 10.2 mesi, 33 pazienti (42%) hanno avuto una risposta obiettiva confermata, di cui 4 (5%) risposte complete e 29 (37%) risposte parziali. La DoR mediana risultava pari a 8.1 mesi. La PFS e la OS mediane erano, rispettivamente, 5.6 mesi e 12.1 mesi.
Il 95% dei pazienti hanno sperimentato eventi avversi legati al trattamento, di cui 24 (30%) di grado 3 o superiore, e 10 (13%) classificati come eventi avversi seri. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati anemia (14%) nausea (8%), neutropenia (8%) e leucopenia (6%). L’effetto collaterale connesso al trattamento che più di frequente ha causato la sospensione definitiva del TDX-d è stata la polmonite o malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD), in 8 pazienti (10%). Riguardo invece la riduzione della frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (FEvs), in soli 6 casi su 57 valutabili (11%) si è osservato un evento avverso di grado 2 (ovvero, FE compresa tra 40 e 50%, o una riduzione della stessa compresa tra il 10 e il 20%). Alla data di cut-off delle analisi, 11 decessi (14%) sono stati registrati, di cui 2 (3%) attribuibili al trattamento con TDX-d.
Lo studio DESTINY-Gastric02 ha dimostrato un’attività clinicamente significativa del TDX-d, con risposte prolungate nel tempo, in una popolazione di pazienti pre-trattati con chemioterapia e trastuzumab e affetti da tumori della giunzione gastro-esofagea e dello stomaco HER2 positivi. Il profilo di sicurezza e tossicità del TDX-d è in linea con i dati precedentemente raccolti e gli eventi quali polmonite o ILD sono comparsi in numero di casi in linea con l’atteso, anche grazie a una sempre miglior gestione degli eventi avversi del farmaco sperimentale.
Sebbene questo studio non avesse braccio di controllo e il numero di pazienti fosse sicuramente limitato per trarre conclusioni definitive per gli algoritmi terapeutici attuali, un confronto indiretto con lo standard storico di seconda linea (ramucirumab-paclitaxel, secondo i dati dello studio RAINBOW condotti in una popolazione non selezionata per HER2) mostra come il TDX-d potrebbe avere una maggiore ORR (42% vs 28% della combinazione ramucirumab-paclitaxel), una più lunga PFS (5.6 vs 4.4 mesi) e OS (12.1 vs 9.6 mesi). Inoltre, i dati sono anche in linea con quelli ottenuti nello studio DESTINY-Gastric01 in una popolazione esclusivamente Asiatica.
Questi dati, nel complesso, supportano la prosecuzione dello studio in corso di fase 3 randomizzato DESTINY-Gastric04 che confronta l’efficacia in seconda linea del TDX-d versus ramucirumab-paclitaxel in pazienti selezionati similmente allo studio DESTINY-Gastric02.
Eric Van Cutsem, Maria di Bartolomeo, Elizabeth Smyth, Ian Chau, Haeseong Park, Salvatore Siena, Sara Lonardi, Zev A Wainberg, Jaffer Ajani, Joseph Chao, Yelena Janjigian, Amy Qin, Jasmeet Singh, Ferdous Barlaskar, Yoshinori Kawaguchi, Geoffrey Ku 
The Lancet Oncology, 2023 Jul.
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