Circa il 20% dei carcinomi della mammella presenta un’aumentata espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). Nonostante le terapie mirate anti-HER2 abbiano migliorato la prognosi di questo sottogruppo di pazienti, nella maggioranza dei casi di malattia localmente avanzata o metastatica si assiste ad una progressione di malattia.
Il trattamento standard di prima linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo è rappresentato dalla combinazione di pertuzumab e trastuzumab (anticorpi monoclonali anti-HER2) con un taxano. Alla progressione di malattia, il trattamento di seconda linea consiste nel trastuzumab emtansine, come indicato dai risultati dello studio EMILIA, che ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di 9.6 mesi e una sopravvivenza mediana complessiva di 30.9 mesi.
Trastuzumab deruxtecan (noto anche come T-DXd e DS-8201) è un anticorpo-farmaco coniugato, costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER2 legato ad un inibitore della topoisomerasi I tramite un linker scindibile tetrapeptidico, che presenta un meccanismo d’azione altamente selettivo a livello delle cellule tumorali che iperesprimono HER2, con la potenzialità quindi di ridurre gli effetti collaterali sistemici. Nello studio di fase 2, DESTINY-Breast01, trastuzumab deruxtecan aveva dimostrato un’attività antitumorale significativa e duratura nelle pazienti HER2-positive pretrattate, supportando quindi il razionale dello studio di fase 3, DESTINY-Breast03.
Nello studio di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto, DESTINY-Breast03, 524 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, non resecabile o metastatico, precedentemente trattate con trastuzumab e un taxano, sono state randomizzate, in un rapporto 1:1, a ricevere un trattamento con trastuzumab deruxtecan (5.4 mg/kg ogni 3 settimane) oppure trastuzumab emtasine (3,6 mg/kg ogni 3 settimane). La popolazione in studio includeva anche pazienti in progressione entro 6 mesi dalla terapia neoadiuvante o adiuvante e pazienti con metastasi cerebrali già trattate, clinicamente stabili.
L’endpoint primario era la PFS valutata mediante revisione centrale indipendente, mentre l’endpoint secondario principale era la sopravvivenza globale (OS). Altri endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), la PFS valutata dagli sperimentatori e la sicurezza.
Le caratteristiche basali delle pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento. Il follow up mediano è stato di 16.2 mesi con trastuzumab deruxtecan e 15.3 mesi con trastuzumab emtasine.
Il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha mostrato un significativo vantaggio rispetto a trastuzumab emtansine in termini di PFS (mediana non raggiunta verso 6.8 mesi, rispettivamente), come da revisione centrale indipendente. La PFS a 12 mesi è stata del 75.8% nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e del 34.1% in quelli trattati con trastuzumab emtasine (hazard ratio, HR: 0.28; 95% IC, 0.22-0.37; P<0.001). La PFS mediana valutata dagli sperimentatori è stata di 25.1 mesi verso 7.2 mesi per trastuzumab deruxtecan e trastuzumab emtasine, rispettivamente. L’OS a 12 mesi è stata del 94.1% con trastuzumab deruxtecan e dell’85.9% con trastuzumab emtasine (HR, 0.55; 95% IC, 0.36-0.86; significatività statistica non ancora raggiunta).
Anche in termini di risposte obiettive e di controllo di malattia, trastuzumab deruxtecan è risultato superiore a trastuzumab emtasine, con un tasso di risposte del 79.7% verso 34.2%, incluso un maggior numero di risposte complete, ed una percentuale di controllo di malattia (disease control rate, DCR) di 96.6% verso 76.8%.
Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in tutti i principali sottogruppi analizzati. In particolare, nel sottogruppo delle pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili, la PFS mediana è risultata quasi tre volte più lunga con trastuzumab deruxtecan rispetto a trastuzumab emtasine (15.0 mesi verso 5.7 mesi). Il beneficio è particolarmentte evidente in chi ha ricevuto nessuna o una sola linea di terapia rispetto a chi ha ricevuto 2 o più linee. Per quanto riguarda il profilo di tossicità, l’incidenza degli eventi avversi è risultata simile nei due bracci di trattamento con trastuzumab deruxtecan e trastuzumab emtansine (99.6% e 95.4%, rispettivamente), così come l’incidenza di eventi avversi di grado ≥ 3 (52.1% verso 48.3%). L’incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al farmaco è stata di 45.1% verso 39.8%. Tra questi, quelli più frequenti associati a trastuzumab deruxtecan sono stati neutropenia (19.1%), trombocitopenia (7%), nausea (6.6%), leucopenia (6.6%) e anemia (5.8%), mentre quelli più comuni associati a trastuzumab emtasine sono stati trombocitopenia (24.9%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (5%), aumento dell’alanina aminotransferasi (4.6%) e anemia (4.2%). Casi di malattia polmonare interstiziale o polmonite sono stati identificati nel 10.5% con trastuzumab deruxtecan e nell’ 1.9% con trastuzumab emtasine, nessuno di grado 4 o 5.
Da notare che la PFS mediana di 6,8 mesi con trastuzumab emtansine in questo studio è inferiore rispetto a quanto riportato in precedenza nello studio EMILIA (9.6 mesi). Questa differenza potrebbe essere legata al fatto che la maggioranza delle pazienti nello studio DESTINY-Breast03 aveva precedentemente ricevuto un trattamento con pertuzumab. I risultati di PFS più breve con trastuzumab emtansine sono infatti in linea con quelli dello studio KATE2 e degli studi real-world in pazienti trattate dopo una prima linea con pertuzumab e trastuzumab in combinazione con un taxano.
Alla luce del beneficio clinico statisticamente significativo riportato nello studio DESTINY-Breast03 e dell’accettabile profilo di tossicità, trastuzumab deruxtecan rappresenta un nuovo trattamento efficace di seconda linea per il carcinoma mammario HER2-positivo. Va sottolineata l’importanza di un attento monitoraggio clinico e l’effettuazione di riduzione della dose o l’interruzione del farmaco nel caso di insorgenza di malattia polmonare interstiziale e di polmoniti.
Javier Cortés, Sung-Bae Kim, Wei-Pang Chung, Seock-Ah Im, Yeon Hee Park, Roberto Hegg, Min Hwan Kim, Ling-Ming Tseng, Vanessa Petry, Chi-Feng Chung, Hiroji Iwata, Erika Hamilton, Giuseppe Curigliano, Binghe Xu, Chiun-Sheng Huang, Jee Hyun Kim, Joanne W Y Chiu, Jose Luiz Pedrini, Caleb Lee, Yali Liu, Jillian Cathcart, Emarjola Bako, Sunil Verma, Sara A Hurvitz, DESTINY-Breast03 Trial Investigators 
The new England Journal of Medicine, 2022 Mar. 24
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