Il mondo dell’oncologia colorettale è stato rivoluzionato, almeno per un piccolo sottogruppo di pazienti, dall’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), il cui ruolo in prima linea è ormai assodato in pazienti con carcinomi del colon retto metastatici (mCRC) microsatellite instability-high (MSI-H) /mismatch repair deficient (dMMR). Schemi di chemioterapia a base di fluoropirimidine rappresentano, tuttora, lo standard di prima linea in quella significativa quota (95% circa) di mCRC con stabilità dei microsatelliti (MSS/pMMR), che non traggono ad oggi alcun vantaggio da trattamenti immunoterapici. Vi sono, tuttavia, evidenze crescenti che alcuni chemioterapici siano in grado di incrementare l’immunogenicità di tumori MSS/pMMR attraverso numerosi meccanismi biologici (tra cui attivazione di linfociti CD8+, incremento del rilascio di neo-antigeni tumorali, priming di cellule dendritiche), ristabilendo sensibilità all’immunoterapia.
AtezoTRIBE è uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato, volto a valutare l’efficacia di FOLFOXIRI-bevacizumab con o senza l’anti PD-L1 atezolizumab (fino a 8 cicli ogni 2 settimane, seguiti da una fase di mantenimento con FUFA-beva +/- atezolizumab) in pazienti affetti da mCRC, non pretrattati per malattia metastatica e non selezionati dal punto di vista molecolare. Dal 2018 al 2020, sono stati arruolati nello studio 218 pazienti, randomizzati con un rapporto 1:2 rispettivamente al braccio di controllo (FOLFOXIRI-beva) e al braccio sperimentale (FOLFOXIRI-beva-atezolizumab). Obiettivo primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Ad un follow up mediano di 19.9 mesi (IQR 17.3-23.9), l’82% (n=60/73) dei pazienti nel braccio di controllo e il 68% (n=99/145) di quelli nel braccio sperimentale era andato incontro a progressione di malattia, con una rispettiva PFS mediana di 11.5 mesi (80% CI 10.0-12.6) vs 13.1 mesi (12.5-13.8) [HR 0.69 (80% CI 0.56-0.85); log-rank test p=0.012]. Ad un’analisi di sottogruppo post-hoc, lo status di MMR (p interaction=0.010), il TMB (p interaction=0.0061) e l’Immunoscore IC (p interaction=0.0029) sono risultati gli unici fattori correlati ad un beneficio di PFS dall’aggiunta di atezolizumab. Nello specifico, atezolizumab conferiva un beneficio significativo di PFS nei pazienti con tumori dMMR, con elevato TMB e Immunoscore IC high. Nel sottogruppo dMMR, il 54% (n=7/13) era andato incontro a progressione di malattia (5/5 pazienti nel braccio di controllo, 2/8 in quello sperimentale), con una PFS mediana non raggiunta nel braccio atezolizumab (80% non raggiunta-non raggiunta), contro i 6.6 mesi del braccio di controllo (80% CI 4.5-27.5; HR 0.11 [80% CI 0.04-0.35], log-rank test p=0.0021); solo due pazienti erano in progressione ad atezolizumab, entrambi con tumori Immunoscore IC low. Nel gruppo pMMR, di contro, l’aggiunta di atezolizumab è risultato associato a un vantaggio non significativo di PFS (12.4 vs 11.4 mesi, HR 0.78 [80% CI 0.62-0.97], log-rank test p=0.071). Tuttavia, anche in quest’ultimo sottogruppo, veniva dimostrata una correlazione positiva tra beneficio dall’aggiunta di atezolizumab, valore di TMB (pi nteraction=0.012) e Immunoscore IC (p interaction=0.0058).
Immunoscore IC è un nuovo pannello immunoistochimico disegnato per misurare la densità di cellule PD-L1+, CD8+ e la loro prossimità spaziale, distinguendo due gruppi (IC high, a minor rischio, e IC low, a maggior rischio di progressione). AtezoTRIBE è il primo studio ad evidenziare il promettente ruolo di Immunoscore IC quale biomarcatore potenzialmente “immunopredittivo”, in quanto è emersa una differenza significativa in termini di PFS tra i due bracci limitata al sottogruppo di pazienti con tumori Immunoscore IC high. Sulla scorta di questi risultati, la valutazione di Immunoscore IC potrebbe rappresentare un marker significativo nella selezione di pazienti con mCRC pMMR/MSS che possano beneficiare di un trattamento chemioimmunoterapico di prima linea.
Carlotta Antoniotti, Daniele Rossini, Filippo Pietrantonio, Aurélie Catteau, Lisa Salvatore, Sara Lonardi, Isabelle Boquet, Stefano Tamberi, Federica Marmorino, Roberto Moretto, Margherita Ambrosini, Emiliano Tamburini, Giampaolo Tortora, Alessandro Passardi, Francesca Bergamo, Alboukadel Kassambara, Thomas Sbarrato, Federica Morano, Giuliana Ritorto, Beatrice Borelli, Alessandra Boccaccino, Veronica Conca, Mirella Giordano, Clara Ugolini, Jacques Fieschi, Alexia Papadopulos, Clémentine Massoué, Giuseppe Aprile, Lorenzo Antonuzzo, Fabio Gelsomino, Erika Martinelli, Nicoletta Pella, Gianluca Masi, Gabriella Fontanini, Luca Boni, Jérôme Galon, Chiara Cremolini, GONO Foundation Investigators 
Lancet Oncology, 2022 Jul.
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